Церукал и рак желудка

Комментарии

Опубликовано в журнале:

Фарматека »» №10, 2003

П.Я. Григорьев, Э.П. Яковенко, Н.А. Агафонова, А.С. Прянишникова, А.В. Яковенко, А.Н. Иванов, А.Ю. Юдин, М.А. Алдиярова, Е.В. Таланова, Е.Н. Щербина
Кафедра гастроэнтерологии ФУВ РГМУ, Москва

РЕФЕРАТ

Рассматриваются патогенетические механизмы нарушений моторной функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Как первичные, так и вторичные моторные нарушения проявляются возникновением или усилением симптомов диспепсии. Широкое применение в комплексном лечении многих заболеваний ЖКТ, сопровождающихся моторно-эвакуаторными нарушениями со стороны верхних отделов пищеварительного тракта, нашел метоклопрамид (Церукал). Подчеркивается, что использование Церукала при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и функциональной диспепсии позволяет сократить сроки обострения этих заболеваний и существенно улучшает качество жизни пациентов благодаря быстрому и эффективному купированию диспепсических симптомов. Приводятся современные рекомендации по применению Церукала.

Нарушения моторной функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) – широко распространенная патология.

Практически все органические заболевания ЖКТ (язвенная болезнь, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь – ГЭРБ, злокачественные опухоли, желчнокаменная болезнь, хронический панкреатит), а также некоторые общие заболевания, при которых отмечаются поражения нервно-мышечного аппарата (миопатии, нейропатии) или наблюдается гормональный дисбаланс (сахарный диабет, патология щитовидной железы и др.), сопровождаются снижением или повышением моторной активности пищеварительного тракта. Это так называемые вторичные моторные расстройства.

Моторные нарушения у пациентов без органических изменений со стороны ЖКТ относят к первичным функциональным расстройствам.

Как первичные, так и вторичные моторные нарушения проявляются возникновением или усилением симптомов диспепсии [7].

В рекомендациях Международной рабочей группы по совершенствованию диагностических критериев функциональных заболеваний ЖКТ (Римские критерии II, 1999) даны следующие определения каждого из симптомов, входящих в синдром диспепсии [5]:

• Боли, локализованные по срединной линии, – субъективно воспринимаются как неприятные ощущения;
• Дискомфорт, локализованный в подложечной области по срединной линии, – субъективно неприятное ощущение, не интерпретируемое пациентом как боли;
• Раннее насыщение – ощущение переполнения желудка сразу после начала еды независимо от объема принятой пищи;
• Переполнение – неприятное ощущение задержки пищи в желудке; может быть связано или не связано с приемом пищи;
• Вздутие в эпигастральной области – чувство распирания в подложечной области;
• Тошнота – ощущение дурноты и приближающейся рвоты.

Согласно этим рекомендациям, симптомы диспепсии у пациентов с органическими заболеваниями ЖКТ относят к органической диспепсии, а при отсутствии органических поражений – к одному из вариантов функциональной диспепсии (язвенноподобный, дискинетический или неспецифический).

Основное значение в патогенезе формирования симптомов диспепсии придается нарушениям моторики желудка [4].

Моторная функция желудка – определяется сложными механизмами и различается в в разных отделах этого органа.

Проксимальные отделы и дно желудка обладают тонической активностью, благодаря которой в желудке поддерживается постоянное давление.

Рецептивная (в течение 20 сек. после глотания без поступления пищи) и адаптационная (после поступления пищи в желудок) релаксация обеспечивают поддержание нормального внутрижелудочного давления. Дистальному отделу желудка (от угла и ниже) свойственна перистальтическая активность (3 волны в 1 мин), ответственная за смешивание, измельчение и транспорт пищи через привратник в двенадцатиперстную кишку (ДПК). Привратник периодически закрывается и открывается, и перистальтическая желудочная волна способствует продвижению желудочного содержимого в луковицу ДПК благодаря градиенту давления. В норме давление в желудке выше, чем в ДПК. Желудочная перистальтическая волна запускает перистальтику ДПК (14-15 волн 1 мин). Эта, так называемая, антродуоденальная координация играет важную роль в опорожнении желудка.

Нарушения моторной функции желудка могут проявляться как замедлением, так и ускорением транзита желудочного содержимого.

Причинами замедления опорожнения желудка (гастростаз) могут быть:

• Нарушение тонуса тела желудка;
• Нарушение частоты или амплитуды перистальтических сокращений;
• Повышение тонуса привратника;
• Дуоденостаз, нарушающий антродуоденальную координацию.

Эти механизмы могут быть задействованы как по отдельности, так и одновременно.

Ускорение желудочного опорожнения может быть обусловлено:

• Повышением тонуса тела желудка;
• Снижением тонуса привратника;
• Повышением числа перистальтических волн и рецептивной релаксации ДПК.

В итоге, как гипо-, так и гипермоторные расстройства желудка приводят к повышению внутрижелудочного давления с довольно однотипной симптоматикой (рис.).

Исследования, проводившиеся у пациентов с функциональной диспепсией, продемонстрировали положительную корреляцию между различными симптомами диспепсии и определенными нарушениями двигательной функции желудка и ДПК.

Так, гастропарез, сопровождающийся чувством переполнения после еды, тошнотой и рвотой, наблюдался в 25-40% случаев. Нарушение аккомодации желудка, проявляющееся ранним насыщением, отмечалось у 40% больных. Повышенная чувствительность стенки желудка к растяжению, обусловливающая чувство переполнения и боли натощак, имела место у 60% пациентов с функциональной диспепсией [5,6].

Наиболее частые причины и виды расстройств моторики желудка представлены в таблице [5].

Таблица.
Причины и виды моторных расстройств желудка

В механизме моторных расстройств пищеварительного тракта ведущая роль принадлежит двум нарушениям. Это изменения миоцита (нарушение чувствительности и структуры рецепторного аппарата или биоэлектрических свойств самой мышечной клетки), являющиеся морфологической основой органической патологии ЖКТ, и дисбаланс нейромедиаторов, нейропептидов и гастроинтестинальных гормонов, лежащий в основе функциональных нарушений пищеварительного тракта.

Контроль перистальтики ЖКТ опосредуется следующими нейромедиаторами и гормонами:

• Стимуляция – ацетилохолин, серотонин, гистамин, холецистокинин, ангиотензин, мотилин, гастрин;
• Ингибирование – дофамин, норадреналин, глюкагон, вазоактивный интестинальный полипептид, соматостатин [6]

Учитывая это, постепенно формировались два направления в коррекции моторных расстройств. Для стимуляции перистальтики ЖКТ используются препараты, непосредственно или опосредованно усиливающие действие парасимпатической нервной системы: агонисты парасимпатических и дофаминовых рецепторов, агонисты 5HT4- и антагонисты 5HT3-серотониновых рецепторов, препараты, взаимодействующие с κ- и δ-опиатными рецепторами. Для ингибирования моторики нашли применение препараты, стимулирующие симпатическую нервную систему, k-опиатные, пуринергические рецепторы, ингибирующие парасимпатическую нервную систему, а также лекарственные средства, регулирующие внутриклеточный уровень Ca++ в мышечной клетке [5,7].

Однако рецепторный аппарат мышечных клеток различных отделов пищеварительного тракта неоднороден. Одни рецепторы равномерно распределены в ЖКТ от пищевода до ануса – серотониновые и опиатные. Другие – расположены довольно локально, например, дофаминовые, которые сосредоточены в нижней части пищевода, желудке и проксимальных отделах ДПК. Поэтому лекарственные препараты, взаимодействующие с рецепторами, могут оказывать различные эффекты на разные отделы пищеварительного тракта [6].

К препаратам с доказанным прокинетическим действием относят метоклопрамид, домперидон и цизаприд [1-3].

Эти средства, оказывающие стимулирующее влияние на моторику ЖКТ, различаются по влиянию на его различные отделы.

Цизаприд – стимулятор ацетилхолиновых и 5НТ4-серотониновых рецепторов, оказывающий прокинетическое действие на верхние и нижние отделы ЖКТ, в последнее время используется ограниченно, что обусловлено серьезными побочными эффектами (желудочковые аритмии, остановка сердца, внезапная смерть в связи с синдромом удлиненного интервала QT).

Метоклопрамид (Церукал) по химической структуре близок к нейролептикам. Давно известно, что нейролептики уменьшают тошноту и рвоту, блокируя центральные дофаминовые (D2) рецепторы. Впоследствии было обнаружено, что при блокаде периферических D2-рецепторов происходит стимуляция перистальтики желудка и ДПК, нормализуется гастродуоденальная координация. Таким образом, противорвотный эффект стал маркером прокинетического действия препаратов, ингибирующих периферические D2-рецепторы [3,5].

Механизм действия метоклопермида основывается на блокаде центральных и периферических дофаминергических рецепторов. Кроме того, этот прокинетик является стимулятором высвобождения ацетилхолина из постганглионарных нервных окончаний. Обнаружено также, что метоклопрамид обладает свойствами агониста 5НТ4- и антагониста 5НТ3-рецепторов.

Прокинетические эффекты метоклопрамида реализуются, в основном, на уровне проксимальных отделов ЖКТ. Препарат снижает двигательную активность пищевода, повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера, улучшает эвакуацию из желудка за счет возрастания тонуса тела желудка и повышения фазовой активности антрального отдела желудка. Одновременно происходит расслабление верхних отделов тонкой кишки, предотвращается дуоденогастральный рефлекс и ускоряется транзит по тонкой кишке [2].

Благодаря этому Церукал нашел широкое применение в комплексном лечении многих заболеваний ЖКТ, сопровождающихся моторно-эвакуаторными нарушениями со стороны верхних отделов пищеварительного тракта и проявляющихся симптомами диспепсии.

В большинстве случаев тошнота и рвота представляют собой нервно-рефлекторный акт, обусловленный возбуждением центра рвоты под влиянием импульсов, поступающих по чувствительным волокнам блуждающего нерва из полых органов в ответ на растяжение стенок этих органов.

Для рецепторов блуждающего нерва в слизистой оболочке проксимальных отделов ЖКТ (глотка, нижний отдел пищевода, привратник желудка, ДПК и начальный отдел тощей кишки) характерен наиболее низкий порог раздражения. Поэтому расстройства двигательной функции пищевода, желудка и начальных отделов тонкой кишки, проявляющиеся эвакуаторными нарушениями, характеризуются появлением тошноты, отрыжки и рвоты [7]. Нормализуя моторно-эвакуаторные нарушения в этих отделах, Церукал предупреждает развитие тошноты и рвоты.

Подавление этих симптомов обусловлено также влиянием препарата на тригерные зоны ствола мозга с повышением порога раздражения хеморецепторной зоны рвотного режима [3].

Использование Церукала в комплексной терапии язвенной болезни желудка и ДПК, ГЭРБ, функциональной диспепсии при гастритах и дуоденитах, желчнокаменной болезни, хроническом панкреатите позволяет сократить сроки обострения этих заболеваний и существенно улучшает качество жизни пациентов благодаря быстрому и эффективному купированию диспепсических симптомов.

Применение Церукала патогенетически обосновано при лечении ГЭРБ, в т.ч. при ее эндоскопически негативной форме. Назначение этого препарата показано и при ГЭРБ, сопровождающейся внепищеводными проявлениями, а также при ГЭРБ и эзофагите, развившихся на фоне склеродермии и сахарного диабета, осложнившегося висцеральной полинейропатией [1,3].

Церукал хорошо зарекомендовал себя при лечении острого и рецидивирующего гастропареза: особенно эффективен препарат при гастропарезе, обусловленном полинейропатией на фоне сахарного диабета или развивающемся в послеоперационном периоде. В начале лечения, при наличии выраженных симптомов, рекомендуется парентеральное применение Церукала (10 мг внутримышечно или внутривенно 3-4 раза в сутки).

Церукал используется и при некоторых диагностических процедурах: зондирование ДПК и тонкой кишки, рентгенологическое исследование верхних отделов ЖКТ, когда замедленное опорожнение затрудняет исследование желудка или тонкой кишки (препарат вводится парентерально).

Кроме того, Церукал с успехом применяется для устранения рвоты, обусловленной приемом некоторых лекарственных препаратов (опиаты, цитостатики, препараты наперстянки) или лучевой терапией. Он также используется для купирования тошноты и рвоты при мигрени, черепно-мозговых травмах, заболеваниях почек.

При приеме внутрь Церукал быстро всасывается из ЖКТ, связывается с белками плазмы, метаболизируется в печени и в основном (80%) выводится почками. Терапевтическая концентрация в крови достигается, в среднем, через 30-40 мин при приеме внутрь, при внутривенном введении – через 1-3 мин, при внутримышечном введении — через 10-15 мин. Длительность действия Церукала составляет не менее 1,5-2 часов.

Церукал (метоклопрамид) выпускается в таблетках и в форме раствора для инъекций.

Режим дозирования Церукала: взрослым и подросткам старше 14 лет при приеме внутрь назначают по 10 мг 3-4 раза в сутки за 30 мин до еды, при внутримышечном или внутривенном введении – по 1 ампуле (10 мг) 3-4 раза в день. Максимальная суточная доза – 5 мг/кг. Продолжительность курса лечения – в среднем 2-6 недель.

Для детей в возрасте до 14 лет рекомендуемая однократная доза составляет 0,1 мг/кг массы тела. При пониженной функции почек дозу метоклопрамида подбирают соответственно величине фильтрации.

Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, в связи с удлинением периода полувыведения, назначают половинную дозу препарата [2].

Церукал обычно хорошо переносится. Среди побочных эффектов в начале лечения возможны диарея (при применении высоких доз), сонливость, двигательное беспокойство, необычные усталость или слабость, головокружение.

В связи с блокирующим действием метоклопрамида на центральные D2-рецепторы (препарат проникает через гематоэнцефалический барьер) возможны экстрапирамидные расстройства, характерные для паркинсонизма (гиперкинетико-диастонические явления). Эти нарушения чаще отмечаются у пациентов пожилого возраста после длительного применения Церукала в высоких дозах.

В редких случаях при длительном применении метоклопрамида в результате стимуляции выработки пролактина могут наблюдаться гинекомастия и галакторея, возможны нарушения менструального цикла.

Назначение Церукала противопоказано при органическом стенозе привратника, механической кишечной непроходимости, желудочно-кишечном кровотечении, перфорации в каком-либо отделе ЖКТ, феохромоцитоме, эпилепсии, экстрапирамидных расстройствах. При лечении Церукалом следует воздерживаться от употребления алкоголя и седативных средств.

ЛИТЕРАТУРА

1. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Краткое формулярное руководство по гастроэнтерологии и гепатологии. М., 2003. 112 с.
2. Информация о лекарственных средствах для специалистов здравоохранения. Выпуск 4. Лекарственные средства, применяемые в гастроэнтерологии. Москва РЦ “Фармединфо”, 1998, с. 1777-81.
3. Машковский М.Д. Лекарственные средства, 13 изд. I том, с. 186.
4. Attar BM, Demetria MV, Chen Y. Is gastric myoelectric activity by associated with symptoms in patient with functional dyspepsia? DDW New Orleans, 1998, Abstract, – PA 380.
5. Koch KL. Motiliti disoders of the stomach. Ynnovation toward better D.I. care, Janssen-Cilag congress. Abstracts – Madrid, 1999, 20-21.
6. Shuster MM. Atlas of gastroentestinal motiliti in Health and Disease. 2002 Hamilton London 472 p.
7. Smout MD, Arrermans PhD. Normal and disturbed Motility of the gastrointestinal tract. 1992 РА 313.

Церукал – Досье препарата

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)