Герцептин для лечения рака желудка

Комментарии

Опубликовано:Lancet »» 2010;

Bang Y-J, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al

ToGA [Trastuzumab for Gastric Canser] – это первое рандомизированное исследование III фазы по изучению Герцептина в комбинации с химиотерапией в лечении метастатического HER2-положительного рака желудка или пищеводно-желудочного перехода

Герцептин в комбинации с химиотерапией значимо увеличивает общую выживаемость больных HER2 + раком желудка или пищеводно-желудочного перехода

Дополнительный анализ в подгруппах показал, что наилучшие результаты были получены у больных с гиперэкспрессией HER2 (медиана общей выживаемости составила 16 месяцев)

Герцептин в комбинации с химиотерапией значительно увеличивает общую выживаемость по сравнению с применением только химиотерапии у больных HER 2 – положительным метастатическим раком желудка или пищеводно-желудочного перехода

• Пятилетняя выживаемость при распространенном или метастатическом раке желудка составляет 15-20% 1-3
• Необходимы новые методы Плечения с более высокой эффективностью и благоприятным профилем безопасности 4-7
• Доказано, что HER2 играет важную роль в развитии рака желудка 4-7

Исследование ToGA

• В исследовании приняли участие пациенты, страдающие HER2-положительным местнораспространенным и/или метастатическим раком желудка или пищеводно-желудочного перехода (Рисунок 1)
• В рамках исследования HER2 позитивность опухоли определялась как:
• гиперэкспрессия HER2, определенная методом иммуногистохимии (ИГХ 3+);
• амплификация HER2, определенная методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH)

Рисунок 1. Дизайн исследования ToGA

Корреляция между уровнем экспрессии HER2 и общей выживаемостью

• В процессе скрининга в исследовании ToGA HER2 статус был определен у большого числа больных раком желудка
• Запланированный анализ предполагал корреляцию между гиперэкспрессией HER2 и общей выживаемостью (Рисунок 2)
• Корреляция между гиперэкспрессией HER2 и общей выживаемостью была подтверждена анализом в подгруппах
• IHC 2+/FISH+ или IHC 3+ /независимо от статуса FISH (n = 446)
• Герцептин в комбинации с химиотерапией увеличивает общую выживаемость до 16 месяцев по сравнению с 11.8 месяцев в группе пациентов, получавших только химиотерапию

ОВ – общая выживаемость	ОР – относительный риск	ДИ – доверительный интервал
Рисунок 2. Общая выживаемость больных с гиперэкспрессией HER2 Герцептин в комбинации с режимом XP обеспечивает хорошую переносимость лечения

Безопасность

• Частота возникновения нежелательных явлений не различалась в группах пациентов, получавших только химиотерапию и Герцептин в комбинации с химиотерапией
• Наиболее часто отмечаемыми нежелательными явлениями были тошнота, нейтропения, рвота и анорексия (таблица 1)
• Частота развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы не различалась в группах пациентов, получавших только химиотерапию и Герцептин в комбинации с химиотерапией

Герцептин в комбинации с режимами химиотерапии XP/FP 9,10

• Рекомендуемый режим введения Герцептина –в комбинации с Кселодой или внутривенным введением 5-фторурацила и препаратом платины
• XP режим – Кселода 2000 мг/м²/сутки в дни 1-14 каждые 3 недели × 6 циклов, Цисплатин 80 мг/м² в день 1 каждые 3 недели × 6 циклов
• FP режим – 5-фторурацил 800 мг/м²/день в виде непрерывной в/в инфузии в дни 1-5 каждые 3 недели × 6 циклов, Цисплатин 80 мг/м² в день 1 каждые 3 недели × 6 циклов

Выводы

• Герцептин в комбинации с химиотерапией устанавливает новый стандарт терапии HER 2 –положительного метастатического рака желудка или пищеводно-желудочного перехода
• Дополнительный анализ продемонстрировал, что наилучшие результаты получены у больных с гиперэкспрессией HER2 (ИГХ2+/FISH+ или ИГХ3+). Медиана обшей выживаемости составила 16 месяцев
• Частота развития нежелательных явлений не различалась в группах пациентов, получавших только химиотерапию и Герцептин в комбинации с химиотерапией

Литература
1. Kamangar F, Dores GM, Anderson WF. Patterns of cancer incidence, mortality, and prevalence across five continents: defining priorities to reduce cancer disparities in different geographic regions of the world. J Clin Oncol 2006; 24: 2137–2150.
2. Horner MJ, Ries LAG, Krapcho M, et al. National Cancer Institute.Bethesda, MD, based on November 2008 SEER data submission, posted to the SEER web site. https://seer.cancer.gov/csr/1975_2006/.2009 (accessed Aug 2010).
3. Cunningham SC, Kamangar F, Kim MP, et al. Survival after gastric adenocarcinoma resection: eighteen-year experience at a single institution. J Gastrointest Surg 2005; 9: 718–725.
4. Gravalos C, Jimeno A. HER2 in gastric cancer: a new prognostic factor and a novel therapeutic target. Ann Oncol 2008; 19: 1523–1529.
5. Hofmann M, Stoss O, Shi D, et al. Assessment of a HER2 scoring system for gastric cancer: results from a validation study. Histopathology 2008; 52: 797–805. 6. Park DI, Yun JW, Park JH, et al. HER-2/neu amplification is an independent prognostic factor in gastric cancer. Dig Dis Sci 2006; 51: 1371–1379.
7. Tanner M, Hollmen M, Junttila TT, et al. Amplification of HER-2 in gastric carcinoma: association with Topoisomerase IIalpha gene amplification, intestinal type, poor prognosis and sensitivity to trastuzumab. Ann Oncol 2005; 16: 273–278.
8. Fujimoto-Ouchi K, Sekiguchi F, Yasuno H, et al. Antitumor activity of trastuzumab in combination with chemotherapy in human gastric cancer xenograft models. Cancer Chemother Pharmacol 2007; 59: 795–805.
9. Bang Y-J et al. The Lancet 2010; 376: 687-697
10. Инструкция по медицинскому применению препарата Герцептин.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Герцептин – противоопухолевый препарат, представляющий собой моноклональные МИБП-антитела, действующие против HER2-neu рецепторов.

Как работает Герцептин?

Установлено, что Герцептин вызывает иммунно-опосредованную цитоксичность, блокирует пролиферацию и апоптоз клеток-мишеней, обладает антиангиогенной активностью. Подробно рассматриваются принципы использования Герцептина при лечении рака молочной железы как в качестве монотерапии, так и в комбинации с цитостатическими препаратами. Лечение Герцептином может быть эффективно и при других видах опухоли. Герцептин, в отличие от традиционных химиотерапевтических препаратов воздействует только на раковые клетки с повышенным содержанием рецепторов HER2 и поэтому вызывает меньше побочных эффектов.

Показания к применению Герцептина:

Метастатический рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

— в качестве монотерапии, после одной или более схем химиотерапии;

— в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, в случае отсутствия предшествующей химиотерапии (первая линия терапии);

— в комбинации с ингибиторами ароматазы при положительных гормональных рецепторах (эстрогеновых и/или прогестероновых) у женщин в постменопаузе.

Ранние стадии рака молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

— в виде адъювантной терапии после проведения хирургического вмешательства, завершения химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и лучевой терапии;

— в комбинации с паклитакселом или доцетакселом после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом;

— в комбинации с адъювантной химиотерапией, состоящей из доцетаксела и карбоплатина;

— в комбинации с неоадъювантной химиотерапией и последующей адъювантной монотерапией препаратом Герцептин при местно-распространенном (включая воспалительную форму) заболевании или в случаях, когда размер опухоли превышает 2 см в диаметре.

Насколько он эффективен?

Удаление опухоли молочной железы (мастэктомия или лампэктомия) само по себе не гарантирует, что заболевание не вернется. Наряду с лучевой терапией и химиотерапией, Герцептин назначается после операции для предотвращения рецидива HER2 позитивного рака молочной железы.

Риск развития рецидива рака молочной железы у женщин, получавших Герцептин и химиотерапию в течение года после операции, на 40 – 50 процентов ниже, чем у получавших только химиотерапию.

Безопасен ли Герцептин?

Наиболее серьезным побочным действием курса приёма Герцептина является нарушение деятельности сердца – кардиомиопатия, которая наблюдается в 2 – 7 процентов случаев. Все пациенты, получающие Герцептин проходят исследования сердца: эхокардиография или, что предпочтительнее, MUGA тест каждые несколько месяцев. Риск развития кардиомиопатии особенно повышается при одновременном применении Герцептина и химиотерапевтического препарата Доксорубицин.

Примерно у 1 процента пациентов развиваются легочные осложнения.

Наиболее частым (40%) побочными эффектом лечения Герцептином являются гриппоподобные симптомы: повышение температуры, боли в мышцах, тошнота. Как правило, эти симптомы появляются в начале лечение, и в дальнейшем проходят.

В целом, лечение Герцептином переносится больными гораздо легче, чем традиционная химиотерапия.

Данные исследования ToGA, представленные сегодня на ежегодной конференции Американского Общества Клинической Онкологии (ASCO), Орландо, Флорида, показали, что добавление Герцептина (трастузумаба) к стандартной химиотерапии (Кселода или 5-ФУ внутривенно и цисплатин) позволяет увеличить продолжительность жизни пациентов с этой агрессивной формой рака в среднем на 3 месяца, до 13,8 месяцев. Распространенный рак желудка характеризуется неблагоприятным прогнозом; при применении современных средств терапии средняя продолжительность жизни пациентов после постановки диагноза составляет около 10 месяцев.[i]

 
Данные этого международного исследования III фазы также показали, что по сравнению с больными распространенным или неоперабельным HER2-положительным раком желудка, не получавшими Герцептин, у пациентов, его получавших, риск смерти снижается на 26%. Еще большие преимущества от добавления Герцептина в схему лечения получают пациенты с высоким уровнем экспрессии HER2, у таких больных продолжительность жизни увеличивается в среднем до 16 месяцев.

 
«Видя беспрецедентное увеличение выживаемости больных раком желудка с экспрессией HER2, начинаешь испытывать чувство глубокого удовлетворения, – сказал Эрик Ван Катсем (Eric Van Cutsem) из клиники Университета Gasthuisberg, Левин, Бельгия. – Поиск способов лечения распространенного рака желудка представляет собой задачу первостепенной важности. Данные исследования ToGA показывают, что таргетная терапия Герцептином обеспечивает существенные преимущества в области лечения этого заболевания».

 
Во всем мире среди причин смерти, связанных с онкологическими заболеваниями, рак желудка стоит на втором месте. Ежегодно на планете диагностируется более 1 000 000 новых случаев этого заболевания. Ранняя диагностика затруднена, что связано с бессимптомным течением этой формы рака на ранних стадиях. Экспрессия HER2 наблюдается приблизительно в 22% случаев опухолей желудка. [ii]. Причем этот показатель одинаков и в Европе, и в Азии, где рак желудка встречается особенно часто.

 
«Герцептин уже зарекомендовал себя у женщин с HER2-положительным раком молочной железы как высоко эффективное средство терапии. Мы очень рады, что теперь им смогут воспользоваться больные раком желудка” – сказал глава подразделения Фарма компании Рош Уильм М. Бернс (William M. Burns). – Таргетная терапия Герцептином станет новым стандартом лечения таких больных, и мы можем внести существенный вклад в продление жизни пациентов».

 
Герцептин является основой терапии пациенток с HER2-положительным раком молочной железы, и теперь, основываясь на результатах исследования ToGA, Рош будет стремиться получить разрешение регуляторных органов на использование его при распространенном HER2-положительном раке желудка.
 

Об исследовании ToGA
ToGA – это первое рандомизированное исследование III фазы по изучению применения Герцептина для лечения больных неоперабельным местно-распространенным, рецидивирующим и / или метастатическим HER2-положительным раком желудка. Приблизительно 3800 пациентов были протестированы на предмет обнаружения опухолей, экспрессирующих HER2, в исследование было включено 594 больных раком желудка с HER2-положительным статусом опухоли. Основанием для проведения этого исследования послужила беспрецедентная эффективность таргетной терапии Герцептином у пациенток с HER2-положительным раком молочной железы. Гиперэкспрессия HER2 наблюдается и при раке желудка. Таргетная противоопухолевая терапия – это разновидность лечения, заключающаяся в блокировании роста опухолевых клеток путем взаимодействия с особыми молекулами, стимулирующими рост опухоли.
В рамках исследования ToGA все пациенты были распределены в две группы, в каждой из которых в качестве первой линии терапии использовался один из следующих режимов:
Фторпиримидин (Кселода или 5-ФУ внутривенно) и цисплатин 1 раз в 3 недели (6 циклов). Большинство пациентов в качестве химиотерапии получали Кселоду и цисплатин;
Герцептин в дозе 6 мг/кг 1 раз в 3 недели до прогрессирования заболевания в комбинации с фторпиримидином и цисплатином (6 циклов).
Основной целью исследования было продемонстрировать преимущество комбинированного режима с включением Герцептина над химиотерапией в отношении общей выживаемости пациентов. По плану промежуточный анализ был начат после регистрации 347 событий. Дополнительными критериями эффективности были выживаемость без прогрессирования, частота объективного эффекта, длительность эффекта, безопасность и качество жизни. В ходе исследования ToGA новых или неожиданных побочных эффектов выявлено не было. Для общей выживаемости отношение рисков составляло 0,74 (ДИ 0,60; 0,91) с достоверным значением p; p=0,0046. Использование Герцептина позволило увеличить медиану общей выживаемости на 2,7 месяцев (13,8 месяцев). Частота ответа на лечение при добавлении Герцептина увеличилась с 34,5 % до 47,3%. Еще большие преимущества от добавления в лечение Герцептина получают пациенты с высоким уровнем экспрессии HER2.
 

О препарате Герцептин
Герцептин – это гуманизированные антитела, разработанные с целью связывания с белком HER2 и блокирования его функции. Синтез белка HER2 контролируется особым онкогеном. Уникальность механизма действия Герцептина заключается в его способности активировать иммунную систему организма и блокировать HER2 рецепторы, такое прицельное действие способствует разрушению опухоли. Герцептин продемонстрировал свою беспрецедентную эффективность при лечении рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2 как на ранних стадиях, так и при распространенной (метастатической) форме заболевания. Было показано, что монотерапия Герцептином и его комбинация со стандартной химиотерапией, либо последовательный режим применения стандартной химиотерапии и Герцептина увеличивают частоту объективного эффекта, выживаемость без признаков заболевания и общую выживаемость, поддерживая качество жизни больных раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2.

 
В странах Европейского Союза Герцептин был зарегистрирован для лечения распространенного (метастатического) рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2 в 2000 г., а для лечения рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2 на ранних стадиях – в 2006 г. Что касается поздних стадий заболевания, то в настоящее время разрешено применение комбинации Герцептина и паклитаксела (первая линия терапии пациенток, у которых не могут быть использованы антрациклины), а также комбинации Герцептина и доцетаксела, в качестве монотерапии Герцептин может применяться в терапии третьей линии. Комбинация Герцептина и ингибитора ароматазы одобрена для лечения больных метастатическим раком молочной железы с положительным статусом HER2 и гормональных рецепторов в постменопаузе. На ранних стадиях заболевания Герцептин может применяться после стандартной (адъювантной) химиотерапии. Разрешение на использование Герцептина для лечения рака желудка еще не получено.

 
Реализация Герцептина в США осуществляется компанией Genentech, в Японии – компанией Chugai, в остальных странах мира – компанией Ф Хоффманн-Ля Рош Лтд. Начиная с 1998 года, лечение Герцептином во всем мире получили свыше 600 000 больных раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2.
 

О препарате Кселода
Кселода (капецитабин) – это высокоэффективный химиопрепарат, предназначенный для приема внутрь. Применяемая самостоятельно и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, Кселода увеличивает выживаемость онкологических больных. Кселода обладает уникальной способностью превращаться в противоопухолевый агент 5-ФУ (5-фторурацил) непосредственно в клетках опухоли, благодаря чему удается избежать повреждения здоровых клеток. Пациенты могут принимать таблетки Кселоды у себя дома, таким образом, сокращается число посещений онкологических клиник.

 
Лицензия и права на Кселоду более чем в 100 странах мира принадлежат Рош. На сегодняшний день клинический опыт использования Кселоды составляет более 10 лет, за это время препарат зарекомендовал себя как эффективное и удобное к применению средство, лечение которым получили более 1,8 миллиона онкологических больных. В настоящее время Кселода разрешена для лечения:

• метастатического колоректального рака
• метастатического рака молочной железы
• распространенного рака желудка
• метастатического рака поджелудочной железы
• в качестве адъювантной терапии рака толстой кишки.