Her2 отрицательный при раке желудка

Исследование, проводимое с целью оценки метастатического потенциала опухоли и подбора терапии при раке молочной железы (РМЖ) или раке желудка (РЖ).

HER2 (HER2/neu) — human epidermal growth factor receptor-2 — представитель семейства рецепторов эпидермального фактора роста человека. Гиперэкспрессия HER2 при некоторых подтипах РМЖ ведет к усилению пролиферации и ангиогенеза, нарушению регуляции апоптоза (генетически запрограммированного самоуничтожения клеток). Показано, что при РМЖ гиперэкспрессия этого рецептора в ткани опухоли ассоциирована с более агрессивным течением болезни, повышенным метастатическим потенциалом опухоли и менее благоприятным прогнозом. Открытие связи гиперэкспрессии HER2 с неблагоприятным прогнозом РМЖ привело к поиску таких подходов к лечению, которые направлены на специфическое блокирование онкогена HER2/neu (таргетная анти-HER2-терапия).

Рак молочной железы (РМЖ)

Смертность от РМЖ за последние 20 лет значительно снизилась, что обусловлено как появлением новых лекарственных средств, так и улучшением скрининга и более раннего выявления опухолей. Тем не менее, РМЖ является наиболее частым злокачественным новообразованием у женщин. В структуре смертности женщин от злокачественных новообразований в России в 2011 году РМЖ занимал лидирующее место (17,3%). 

В зависимости от наличия биологических маркеров опухоли — экспрессии гормональных рецепторов (эстрогена и/или прогестерона), экспрессии HER2 — выделяют гормон-рецептор-положительный, HER2-положительный и тройной негативный РМЖ. Большинство раковых опухолей молочной железы являются гормонально-зависимыми: эстрогены и прогестерон оказывают на них стимулирующий эффект (пролиферативный и неопластический) (см. тест «Рецепторы эстрогенов и прогестерона, иммуногистохимическое исследование»). При HER2-положительном раке молочной железы на поверхности опухолевых клеток присутствует избыток HER2-рецепторов. Данное явление носит название «положительный HER2-статус» и диагностируется у 15 20% женщин, страдающих РМЖ. 

HER2 — рецептор эпидермального фактора роста человека 2-го типа, который присутствует в тканях и в норме, участвуя в регуляции деления и дифференцировки клеток. Его избыток на поверхности опухолевых клеток (гиперэкспрессия) предопределяет быстрый неконтролируемый рост новообразования, высокий риск метастазирования, низкую эффективность некоторых видов лечения. HER2-положительный РМЖ (ИГХ 3+) является особенно агрессивной формой данного заболевания, поэтому точное определение HER2-статуса имеет ключевое значение для выбора тактики лечения. Иммуногистохимическое определение HER2-статуса применяется как базовое тестирование. При неопределенном результате (ИГХ 2+), для подтверждения HER2-статуса необходимо провести исследование методом гибридизации in situ (ISH). 

Основным методом лечения РЖ является хирургический. Однако у большинства пациентов на момент постановки диагноза определяется распространенный опухолевый процесс, что делает невозможным выполнение радикальной операции и требует проведения системной лекарственной терапии. Проведение химиотерапии статистически достоверно увеличивает общую выживаемость больных метастатическим РЖ, улучшая качество их жизни. 

Онкоген HER2 (erbB-2) был первоначально идентифицирован в опухолях молочной железы. Амплификация и гиперэкспрессия данного гена является относительно специфическим событием для карцином молочной железы и практически не встречается в опухолях других локализаций. Рак желудка представляется одним из немногих исключений: активация HER2 отмечается примерно в 10 15% злокачественных новообразований этого органа и коррелирует с агрессивным течением заболевания. 

Гиперэкспрессия HER2 является фактором неблагоприятного прогноза. По данным разных исследований, амплификация гена HER2 у больных РЖ коррелирует с низкими показателями общей выживаемости. 

Для оценки HER2-статуса при РЖ используют методики, принятые при РМЖ (ИГХ, флюоресцентная гибридизация in situ — FISH), однако опухоли желудка отличаются более высокой частотой неполного мембранного окрашивания при ИГХ по сравнению с опухолями молочной железы. Иммуногистохимическое определение HER2-статуса является валидированным методом.

Литература

1. Злокачественные заболевания в России в 2011 году (заболеваемость и смертность). – Ред. Чиссов В. И., Старинский В. В., Петрова Г. В.- М.: ФГБУ МНИОИ им. П. А. Герцена Минздрава России. – 2013.- 289 с. 
2. Онкология. Клинические рекомендации. Ассоциация онкологов России. – Ред. Чиссов В. И., Дарьялова С. Л.- М., ГЭОТАР-Медиа, 2008, 702 с. 
3. Состояние онкологической помощи населению России в 2012 году. Под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, Г. В. Петровой. – М.: ФГБУ «МНИОИ им. П. А. Герцена» Минздрава России, 2013.- 232 с. 
4. Bang Y.J. and Van Cutsem E., et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2010; 376:687-697. 
5. Ferlay J., Shin H.R., Bray F., Forman D., Mathers C. and Parkin D.M. GLOBOCAN 2008, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC Cancer Base No. 10 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2010. Available from: https://globocan.iarc.fr.
6. Park D.I., Yun J.W., Park J.H., et al: Her2/neu amplification is an independent prognostic factor in gastric cancer. Dig Dis Sci 2006; 51: 1371–1379. 
7. Slamon D. et al. Adjuvant Trastuzumab in HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2011; 365:1273-83. 
8. Tanner M., Hollmén M., Junttila T.T., Kapanen A.I., Tommola S., Soini Y., Helin H., Salo J., Joensuu H., Sihvo E., et al. Amplification of HER-2 in gastric carcinoma: association with Topoisomerase IIalpha gene amplification, intestinal type, poor prognosis and sensitivity to trastuzumab. Ann Oncol.2005;16:273–278. 
9. Wolff A.C. et al. American Society of Clinical Oncology/ College of American Pathologists Guideline Recommendations for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer. Arch Pathol Lab Med—Vol. 131, January 2007.

Определение HER-2 статуса опухоли методом CISH — исследование предрасположенности к развитию опухоли и подбор своевременного адекватного лечения при раке молочной железы (РМЖ) или раке желудка (РЖ).

HER-2 (HER-2/neu) — human epidermal growth factor receptor-2 — это белок, который может влиять на рост раковых клеток. Он создается специальным геном, который называется ген HER-2/neu. HER-2 является рецептором для определённого фактора роста, который называется человеческим эпидермальным фактором роста, естественным образом существующим у человека. Когда человеческий эпидермальный фактор роста прикрепляется к рецепторам HER-2 на раковых клетках груди, он может стимулировать рост и деление этих клеток. В здоровой ткани HER-2 передаёт сигналы, регулирующие пролиферацию и выживаемость клеток, но гиперэкспрессия HER-2 может обусловить злокачественную трансформацию клеток.

Гиперэкспрессия HER-2 при некоторых подтипах РМЖ ведёт к усилению пролиферации и ангиогенеза, нарушению регуляции апоптоза (генетически запрограммированного самоуничтожения клеток). Показано, что при раке молочной железы гиперэкспрессия этого рецептора в ткани опухоли ассоциирована с более агрессивным течением болезни, повышенным метастатическим потенциалом опухоли и менее благоприятным прогнозом. Открытие связи гиперэкспрессии HER-2 с неблагоприятным прогнозом РМЖ привело к поиску таких подходов к лечению, которые направлены на специфическое блокирование онкогена HER-2/neu (таргетная анти-HER2-терапия).

Рак молочной железы (РМЖ) — злокачественная опухоль железистой ткани молочной железы. РЖМ занимает первое место среди всех злокачественных заболеваний у женщин.

В зависимости от наличия биологических маркёров опухоли — экспрессии гормональных рецепторов (эстрогена и/или прогестерона), экспрессии HER-2 — выделяют гормон-рецептор-положительный, HER-2-положительный и тройной негативный РМЖ.

HER-2/neu-положительные (HER-2+) типы рака молочной железы отличаются высокой экспрессией белка HER-2/neu.
HER=2/neu-негативные (HER-2-) типы рака молочной железы отличаются низкой экспрессией или отсутствием белка HER-2/neu.
Считается, что у одной из пяти женщин с раком груди опухоль является HER-2-положительной. Большинство раковых опухолей молочной железы являются гормонально-зависимыми: эстрогены и прогестерон оказывают на них стимулирующий эффект (пролиферативный и неопластический). При HER-2-положительном раке молочной железы на поверхности опухолевых клеток присутствует избыток HER-2-рецепторов. Данное явление носит название «положительный HER-2-статус» и диагностируется у 15–20% женщин, страдающих РМЖ. 

HER-2 — рецептор эпидермального фактора роста человека 2-го типа, который присутствует в тканях и в норме, участвуя в регуляции деления и дифференцировки клеток. Его избыток на поверхности опухолевых клеток (гиперэкспрессия) предопределяет быстрый неконтролируемый рост новообразования, высокий риск метастазирования, низкую эффективность некоторых видов лечения. HER-2-положительный РМЖ является особенно агрессивной формой данного заболевания, поэтому точное определение HER-2-статуса имеет ключевое значение для выбора тактики лечения. 

Рак желудка (РЖ) — злокачественная опухоль, происходящая из эпителия слизистой оболочки желудка.

РЖ занимает 4-е место в структуре онкологической заболеваемости и 2-е место в структуре онкологической смертности в мире. Заболеваемость РЖ у мужчин в 2 раза выше, чем у женщин. Россия относится к регионам с высоким уровнем заболеваемости РЖ и смертности от данного заболевания. Диагностика РЖ на ранних стадиях затруднена из-за длительного бессимптомного течения заболевания. Часто РЖ выявляют на поздних стадиях, когда 5-летняя выживаемость не превышает 5–10%, а единственным методом лечения остаётся химиотерапия. 

Основным методом лечения РЖ является хирургический. Однако у большинства пациентов на момент постановки диагноза определяется распространённый опухолевый процесс, что делает невозможным выполнение радикальной операции и требует проведения системной лекарственной терапии. Проведение химиотерапии статистически достоверно увеличивает общую выживаемость больных метастатическим РЖ, улучшая качество их жизни. 

Онкоген HER-2 (erbB-2) был первоначально идентифицирован в опухолях молочной железы. Амплификация и гиперэкспрессия данного гена является относительно специфическим событием для карцином молочной железы и практически не встречается в опухолях других локализаций. Рак желудка представляется одним из немногих исключений: активация HER-2 отмечается примерно в 10–15% злокачественных новообразований этого органа и коррелирует с агрессивным течением заболевания. 

Гиперэкспрессия HER-2 является фактором неблагоприятного прогноза. По данным разных исследований, амплификация гена HER-2 у больных РЖ коррелирует с низкими показателями общей выживаемости. 

Для оценки HER-2-статуса при РЖ и РМЖ используют СISH метод (хромогенная in situ гибридизация).

CISH — альтернативный нефлуоресцентный метод, при котором выявление гибридизованных ДНК-зондов происходит с помощью иммунопероксидазной реакции.

Показания:

• рак молочной железы — в целях прогноза и подбора терапии; 
• рак желудка — в целях прогноза и подбора терапии.

Подготовка
Определяется лечащим врачом.

Необходимы гистологический протокол и иммуногистохимический протокол, стекло ИГХ.

Интерпретация результатов
HER-2 CISH определяет, есть ли повышенное количество (амплификация) гена HER-2 в клетках опухоли молочной железы.

Результаты HER-2 CISH-теста формулируют следующим образом:

• HER-2-позитивный рак молочной железы (есть амплификация гена HER-2), показано лечение Герцептином;
• HER-2-негативный рак молочной железы (нет амплификации гена HER-2), лечение Герцептином не показано.

Гормональные рецепторы – это белки, обнаруженные внутри некоторых клеток опухоли. Когда гормоны прикрепляются к рецепторам гормонов, такие (раковые) клетки растут с этими рецепторами.

Виды опухолей по гормональному статусу

Выделяют отрицательные и положительные опухоли:

• Тройной негативный по гормональным рецепторам или отрицательный является отрицательным по эстроген-рецепторам (ER-отрицательный) и отрицательным по прогестерон-рецепторам (PR-отрицательный). Такие виды опухолей рецепторы гормонов не экспрессируют. Это означает, что у них их мало или их нет.
• Положительный по гормональным рецепторам рак, определяется как положительный по эстроген-рецепторам (ER-положительный) и положительным по прогестерон-рецепторам прогестерона (PR-положительный). Такие виды опухолей экспрессируют гормональные рецепторы. Это означает, что у них их много.

Все виды рака молочной железы проверяются на статус гормональных рецепторов. Этот показатель опухоли помогает определить лечение.

Если установлена ER- и PR-положительная опухоль, лечение включает гормональную терапию (например, препараты тамоксифен или ингибитор ароматазы). Гормональная терапия препятствует тому, чтобы клетки опухоли получали гормоны, необходимые для роста, и может остановить рост опухоли.

Иногда рак груди бывает ER-положительным, но PR-отрицательным. Поскольку текущая гормональная терапия предназначается для лечения ER-положительных опухолей, эти случаи лечат так же, как положительные для обоих гормональных рецепторов. Тройной негативный рак гормональной терапией не лечится.

Статус HER2/neu

HER2 – это белок, который появляется на поверхности некоторых опухолевых клеток. Его также можно назвать HER2/neu или ErbB2 или рецептором эпидермального фактора роста 2 человека. 

Белок HER2 участвует в росте и выживании клеток. Выделяют:

• HER2-отрицательные клетки, которые содержат мало этого белка или вообще не имеют;
• HER2-положительные опухолевые клетки, которые содержат много белка HER2. Иногда применяется термин «чрезмерная экспрессия HER2».

Все виды рака груди проверяются на статус HER2. Статус HER2 помогает определить тактику лечения. 

Герцептин при лечении HER2-положительных раковых опухолей

При лечении HER2-положительных раковых опухолей используется терапия, нацеленная на HER2, такие препараты как трастузумаб (Герцептин), которые напрямую воздействует на рецептор HER2. Есть и новые препараты, например, одобренный в 2020 году Энхерту (Enhertu).

Данные методы для лечения HER2-отрицательного рака не применяются.

Основными тестами на статус HER2 являются:

1. Иммуногистохимия (ИГХ), которая определяет количество белка HER2 на поверхности раковых клеток.
2. Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH), которая определяет количество генов HER2 в раковых клетках

Чаще всего первым проведенным тестом является IHC. Если оценка составляет +2 (пограничный показатель), опухоль отправляется на FISH-тестирование для подтверждения статуса.

Результаты теста IHC

Результаты теста FISH

Результаты теста FISH

Края резекции

Когда раковая опухоль удаляется хирургическим путем (во время хирургической биопсии, лампэктомии или мастэктомии), также удаляется ободок нормальной ткани, окружающей опухоль. Этот ободок называется:

• краем резекции;
• хирургическим краем.

Патолог оценивает края под микроскопом и определяет, содержат ли они злокачественные клетки. Это позволяет узнать, была ли удалена вся опухоль.

Оценка краев после хирургического удаления опухоли.

Отрицательными (также называются чистыми, не вовлеченными, ясными) считаются края:

• если они не содержат опухолевых клеток. По краям удаленной ткани присутствует только нормальная ткань;
• хирургического вмешательства в большинстве случаев больше не требуется.

Положительными (также называются вовлеченными) считаются края:

• если по краям находятся клетки опухоли;
• для получения отрицательных результатов скорее всего потребуется дополнительная операция;
• иногда невозможно получить отрицательные края из-за расположения опухоли (например, если она у грудной стенки или прямо под кожей).

Сомнительные/закрытые края:

• раковые клетки приближаются, но не касаются края удаленной ткани молочной железы.
• может потребоваться или не потребоваться дополнительная операция, особенно при протоковых карциномах in situ (DCIS);
• чтобы еще больше подтвердить, что образование удалено полностью, удаленную ткань можно дополнительно, кроме микроскопии, исследовать. Например, подвергнуть рентгенографии. Это полезно, когда на маммограмме были обнаружены микрокальцификации. По результатам рентгена может потребоваться повторная операция. К другим более современным методам изучения краев резекции относятся когерентная оптическая томография и количественная или ЯМР спектроскопия;
• если на маммограмме до операции были обнаружены микрокальцификаты, после операции проводят повторную маммографию, чтобы убедиться, что все они были удалены.

Существует также понятие: 

• узкий хирургический край, когда к краю резекции очень близко обнаруживаются опухолевые клетки;
• широкий хирургический край, когда опухолевые располагаются далеко от края резекции.

Существуют некоторые разногласия в отношении оптимального размера/ширины хирургического края. Например, европейские специалисты предпочитают широкие края резекции более 5 мм. Во многих случаях (зависит от предполагаемого типа образования) рекомендуется широкое иссечение опухоли (края резекции) в пределах 10 мм.

Продолжение статьи

• Часть 1. Расшифровка отчета о патологии опухолей молочных желез. Диагноз, степень злокачественности. 
• Часть 2. Расшифровка отчета о патологии опухолей молочных желез. Статус гормональных рецепторов, HER2/neu.
• Часть 3. Отчет о патологии опухолей молочных желез. Оценка лимфатических узлов. Другая информация.

Поделиться ссылкой: