Неоадъювантная химиотерапия при раке желудка
В последние десятилетия в мировом масштабе наблюдается устойчивая тенденция по снижению заболеваемости раком желудка (РЖ), особенно низкие показатели отмечены среди белого населения США, а также в Австралии, Канаде. Однако в государствах Юго-Восточной Азии, Латинской Америки, странах бывшего СНГ эта нозология остается среди наиболее распространенных злокачественных новообразований [1]. В России в общей структуре онкологической заболеваемости РЖ переместился на 4-е ранговое место после злокачественных опухолей кожи, рака легкого и молочной железы, в 2012 г. выявлено 35 597 новых случаев Р.Ж. При этом эффективность ранней диагностики по-прежнему крайне низка: РЖ I стадии диагностирован у 9,3% больных, местно-распространенный (II—III стадии) — у 46,0%, диссеминированный — в 39,3% впервые выявленных случаев. Такая ситуация негативно сказывается на результатах лечения. Так, показатели летальности в течение 1 года с момента установления диагноза у больных РЖ с 2002 по 2012 г. не претерпели существенных положительных изменений, составляя 55,3 и 49,8% соответственно [2, 3].
Внедрение современных хирургических технологий с расширенной перигастральной лимфаденэктомией привело к определенному улучшению отдаленных результатов лечения больных резектабельным Р.Ж. По данным ведущих зарубежных клиник, прежде всего японских, а также отечественных лечебных учреждений, в которых накоплен наибольший опыт радикальных операций с лимфаденэктомией D2, 5-летняя выживаемость больных РЖ без учета стадии достигает 56,3—65,1%. Однако у пациентов с местно-распространенным РЖ, особенно при метастатическом поражении регионарных лимфатических узлов (РЛУ), эти показатели снижаются до 24—36% [4—6]. По данным нашей клиники, после радикальных операций с лимфаденэктомией D2 у больных РЖ с реализовавшейся лимфогенной диссеминацией уровень общей 5-летней выживаемости составил 37% при N1 и 11% при N2 [7]. Таким образом, операции при местно-распространенных новообразованиях следует считать условно-радикальными. Очевидна необходимость разработки дополнительных терапевтических методов воздействия, точкой приложения которых будут являться невыявленные, а следовательно, и неудаленные метастазы, что в конечном итоге предполагает предупреждение диссеминации опухолевого процесса [8].
Теоретическая целесообразность комбинированного лечения с предоперационной (неоадъювантной) химиотерапией (НАХТ) в целом и по поводу местно-распространенного РЖ в частности не вызывает сомнений. Ее преимуществами являются возможность уменьшения размера опухоли и повышение резектабельности, снижение биологической активности опухолевых клеток и риска интраоперационной диссеминации, возможность оценки эффекта лечения in vivo, лучшая переносимость по сравнению с послеоперационной химиотерапией [9, 10]. Однако на практике неоадъювантная терапия применяется редко, что во многом связано с устоявшейся точкой зрения о высокой резистентности РЖ к цитостатической терапии и значительной токсичностью последней, а это может негативно сказаться на репаративных процессах в послеоперационном периоде [11]. В то же время ряд современных химиопрепаратов, таких как оксалиплатин, иринотекан, капецитабин, имеют умеренную и хорошо контролируемую токсичность, в клинических исследованиях доказана их эффективность и удовлетворительная переносимость при лечении метастатического РЖ [12], что позволяет включить их в схему комбинированного лечения местно-распространенного РЖ [13, 14].
Цель исследования — оценить эффективность НАХТ при комбинированном лечении больных местно-распространенным РЖ.
В исследование были включены 62 пациента с морфологически подтвержденным диагнозом РЖ, которые получили лечение в торакоабдоминальном отделении ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН за период с 2009 по 2012 г. Возраст больных колебался от 47 лет до 71 года, средний возраст составил 57,4 года. Из них мужчин было 41 (66,1%), женщин — 10 (33,9%). Всем больным до начала лечения проведено комплексное обследование, включающее полипроекционную рентгенографию органов грудной клетки, пищевода и желудка; эзофагогастродуоденоскопию с биопсией, эндоскопическую ультрасонографию; УЗИ органов брюшной полости и малого таза; компьютерную томографию органов брюшной полости с контрастированием. В большинстве случаев процесс был верифицирован как аденокарцинома умеренной или низкой степени дифференцировки — в 52 (83,8%) наблюдениях, недифференцированный или перстневидно-клеточный РЖ диагностирован у 10 (16,1%) больных. Завершающим этапом диагностики являлась диагностическая лапароскопия, пациенты включались в исследование при исключении признаков перитонеальной диссеминации опухолевого процесса. По результатам обследования во всех случаях распространенность опухоли была расценена как T3—4NxM0.
В соответствии с целью исследования больные были разделены на 2 группы.
В основной группе (n=29) проводили комбинированное лечение, на первом этапе которого все больные получили 2 курса НАХТ по схеме FOLFOX: оксалиплатин в дозе 85 мг/м2 в 1-й день в виде 2-часовой внутривенной инфузии; лейковорин в дозе 200 мг/м2 в 1-й и 2-й дни в виде 2-часовой внутривенной инфузии; 5-фторурацил в дозе 400 мг/м2 в 1-й день внутривенно болюсно, затем в дозе 2400 мг/м2 в виде 46-часовой внутривенной инфузии. Перерыв между курсами составил 2 нед. Радикальную операцию выполняли через 3 нед после завершения второго курса НАХТ с предварительной оценкой эффективности проведенной химиотерапии по критериям ВОЗ (полная или частная регрессия, стабилизация, прогрессирование).
В контрольной группе (n=33) пациентам выполняли радикальное хирургическое лечение в монорежиме.
Кроме оценки непосредственной эффективности предоперационной химиотерапии, в настоящем исследовании изучали частоту и степень тяжести побочных реакций НАХТ, частоту послеоперационных осложнений, уровень отдаленной (2-летней) выживаемости. Отдаленные результаты анализировали без учета послеоперационной летальности.
Исследование проводили в соответствии с Хельсинкской декларацией 1964 г. (исправленной в 1975 и 1983 г.) и с разрешения локального этического комитета ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН. Были получены информированные согласия пациентов.
Полученные данные обрабатывались с использованием стандартных пакетов программ статистического анализа Statistica 7.0.
Все пациенты основной группы завершили запланированный курс лечения в полном объеме и в установленные сроки. На этапе предоперационной химиотерапии побочные реакции отмечены у 9 (31,0%) больных, превалировали эметогенные осложнения (20,6%), в основном в виде тошноты I—II степени, которые не требовали перерыва курса НАХТ и хорошо купировались стандартной терапией сопровождения. Серьезных гематологических осложнений не было, у 7 (24,1%) больных выявлена лейкопения I степени, у 3 (10,3%) — анемия I степени, последняя, вероятнее всего, была связана с проявлениями основного заболевания, а не с назначением цитостатической терапии. Во всех случаях побочные реакции не требовали перерыва курсов химиотерапии и купировались стандартной терапией сопровождения. Таким образом, проводимые курсы НАХТ по схеме FOLFOX отличались удовлетворительной переносимостью и низким уровнем токсичности, что не оказало негативного влияния на хирургический компонент комбинированного лечения РЖ.
При анализе хирургического этапа комбинированного лечения в основной группе установлено, что оперативные вмешательства выполняли в запланированные сроки — через 3 нед после завершения НАХТ. При этом вид оперативного пособия определяли по результатам первичного обследования, проведенного до химиотерапии, уменьшения объема вмешательства, даже при значительной или полной регрессии опухоли после НАХТ, не проводили.
В основной группе резектабельность составила 100%, в большинстве случаев выполнены радикальные операции — 93,1% (табл. 1). У 1 (3,5%) больной после гастрэктомии при гистологическом исследовании операционного материала были обнаружены клетки опухоли по проксимальной границе резекции — операция R1, у 1 (3,5%) пациента при интраоперационной ревизии был выявлен ранее недиагностированный метастатический очаг в правой доле печени, была выполнена субтотальная резекция желудка — операция R2. В контрольной группе все операции по радикальности соответствовали критерию R0.
Таблица 1. Объем и характер выполненных операций в сравниваемых группах
Объем выполненных операций в сравниваемых группах оказался одинаковым (см. табл. 1), более чем у половины больных осуществлена гастрэктомия. Во всех случаях выполнена перигастральная лимфаденэктомия D2 с обязательной круговой диссекцией гепатодуоденальной связки, количество удаленных лимфатических узлов в сравниваемых группах было одинаковым.
В послеоперационном периоде осложнения возникли у 9 больных в каждой из групп, что составило 31,0 и 27,3% соответственно (p>0,05). В большинстве случаев они проявлялись реактивным плевритом слева, в основном после комбинированных операций с резекций смежных органов. В контрольной группе чаще выявляли осложнения гнойно-воспалительного характера, что в 3 (9,1%) случаях потребовало выполнения релапаротомии и дополнительного дренирования брюшной полости, в дальнейшем эти явления были купированы. В основной группе повторных операций не выполняли. У 24,2% больных, на 2—5-е сутки после операции, отмечали подъем уровня амилазы крови, однако это не сопровождалось клинической манифестацией послеоперационного панкреатита и купировалось назначением ингибиторов протеаз и октреотида по разработанной в клинике методике [15]. В раннем послеоперационном периоде умерли 2 больных, по одному пациенту в каждой группе, летальность оставила 3,5 и 3,0% соответственно (p>0,05). Причинами явились нехирургические осложнения: в основной группе летальный исход был следствием острого трансмурального инфаркта миокарда, который развился на 5-е сутки после субтотальной резекции желудка; в контрольной — массивная тромбоэмболия легочной артерии, возникшая на 3-е сутки после гастрэктомии. Таким образом, проведение 2 курсов НАХТ по схеме FOLFOX у больных РЖ не оказывало влияния на течение периоперационного периода, частота, характер и степень тяжести послеоперационных осложнений определяются иными факторами, в первую очередь объемом выполненного хирургического вмешательства и исходным соматическим состоянием больного.
Как было указано, стратификация больных по стадиям опухолевого процесса осуществлялась с учетом данных гистологического исследования операционного материала. Распределение по стадиям (классификация TNM, 7-я редакция, 2009) [16] представлено в табл. 2. Обращает на себя внимание, что у больных основной группы опухолевый процесс имеет меньшую распространенность, чем в контрольной группе, несмотря на то что на этапе предоперационной диагностики первичная опухоль во всех случаях была расценена как местно-распространенный Р.Ж. По нашему мнению, это связано с феноменом «downstaging» в процессе предоперационной химиотерапии, уменьшение стадии до pT0—2N0M0 зафиксировано в 10 (34,5%) наблюдениях. Действительно, при оценке непосредственной эффективности НАХТ и выраженности лечебного патоморфоза в основной группе было установлено, что полная, морфологически подтвержденная регрессия опухоли (лекарственный патоморфоз IV степени) зарегистрирована в 3 (10,3%) случаях, частичная регрессия — в 18 (62,1%), стабилизация процесса — в 7 (24,1%), прогрессирование заболевания (метастатическое поражение печени, выявленное при интраоперационной ревизии) — в 1 (3,4%) наблюдении.
Таблица 2. Распределение по стадиям в сравниваемых группах с учетом морфологического исследования операционного материала
Сроки динамического наблюдения после лечения составили 12—42 мес, большинство больных наблюдаются более 24 мес. За время мониторинга в основной группе прогрессирование опухолевого процесса зарегистрировано у 5 больных через 6—15 мес после операции, что реализовалось в виде гематогенных метастазов или перитонеальной диссеминации. Локорегиональный рецидив в течение первого года после лечения возник у 1 больной, перенесшей R1-операцию. Неблагоприятными факторами прогноза оказались метастатическое поражение печени, операция R2 (1 больной), операция R1 (1 больная), переход опухоли на пищевод (2 больных), распространенность опухолевого процесса T4a—bN2—3 (4 больных). У 4 пациентов было сочетание нескольких неблагоприятных признаков. В контрольной группе в отдаленные сроки наблюдения местных рецидивов не было, однако отдаленные метастазы в 1-й год наблюдения развились у 6 больных, во 2-й год — у 3 пациентов. Таким образом, 1-годичная выживаемость в основной группе составила 85,7%, в контрольной — 81,3% (p>0,05). Значимые различия отдаленных результатов в сравниваемых группах больных появляются при анализе 2-летней выживаемости — 82,1 и 68,8% соответственно (p<0,05).
Приводим клиническое наблюдение местно-распространенного РЖ с полной морфологической регрессией опухолевого очага.
Пациентка П., 1958 г. р., поступила в торакоабдоминальное отделение ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН 20.08.10. При комплексном обследовании диагностирован РЖ III стадии (T3N+M0). При ЭГДС (30.08.10) в антральном отделе желудка по передней стенке визуализируется язвенный дефект диаметром до 0,4 см, с радиально распространяющейся инфильтрацией протяженностью от нижней трети тела желудка до привратника, ткань при биопсии фрагментируется, умеренно кровоточит. Заключение: опухоль антрального отдела желудка, инфильтративно-язвенная форма роста. При эндоскопической ультрасонографии (01.09.10) опухоль выходного отдела желудка с возможной инфильтрацией серозной оболочки и прилежащих тканей. Результаты эндоскопического исследования были подтверждены при КТ органов брюшной полости; кроме того, в малом сальнике определялись увеличенные лимфатические узлы, один из них диаметром до 4 см (рис. 1). Гистологическое исследование биопсийного материала (11.08.10): низкодифференцированная аденокарцинома (рис. 2).
Рис. 1. Компьютерные томограммы органов брюшной полости до начала комбинированного лечения. На левом скане стрелкой указана протяженность первичной опухоли, на правом скане — увеличенный перигастральный лимфатический узел.
Рис. 2. Микрофото. Низкодифференцированная аденокарцинома желудка. Окраска гематоксилином и эозином, ×400.
Учитывая распространенность опухолевого процесса, больной проведено 2 курса предоперационной химиотерапии по схеме FOLFOX6. Лечение перенесла удовлетворительно, побочных реакций не наблюдалось. При контрольном обследовании перед операцией отмечено уменьшение размера опухоли с 6 до 3,1 см, размера лимфатического узла с 4 до 2,3 см, а также исчезновение более мелких перигастральных узлов (рис. 3).
Рис. 3. Компьютерные томограммы органов брюшной полости через 2 нед после завершения 2-го курса неоадъювантной химиотерапии по схеме FOLFOX. Отмечается уменьшение размера первичной опухоли и перигастральных лимфатических узлов.
06.10.10 больной выполнена субтотальная дистальная резекция желудка, лимфаденэктомия D2. На макропрепарате в антральном отделе желудка, по малой кривизне, на фоне атрофичной слизистой оболочки определялся остаточный язвенный дефект диаметром менее 1 см, макроскопически измененных перигастральных лимфатических узлов не обнаружено (рис. 4). Послеоперационный период протекал без осложнений, заживление первичным натяжением. Больная выписана в удовлетворительном состоянии на 14-е сутки после операции.
Рис. 4. Макропрепарат. На фоне атрофичной слизистой антрального отдела и нижней трети тела желудка определяется поверхностное изъязвление диаметром менее 1 см.
При плановом гистологическом исследовании операционного материала (19.10.10) хроническая язва желудка, воспалительная инфильтрация распространяется на всю стенку антрального отдела желудка, где выражен фиброз и лимфоплазмоцитарная инфильтрация. Клеток опухоли не обнаружено. Лекарственный патоморфоз IV степени. В лимфатических узлах синусовый гистиоцитоз.
При контрольном обследовании в марте 2014 г. признаков прогрессирования опухолевого процесса не выявлено.
Таким образом, НАХТ при местно-распространенном РЖ характеризуется хорошей переносимостью, не утяжеляет течение послеоперационного периода. Полученные отдаленные результаты позволяют считать предложенный метод весьма перспективным. Для окончательной оценки эффективности комбинированного лечения РЖ с применением НАХТ планируется продолжение данного исследования.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: С.Г.А.
Сбор и обработка материала: С.Г.А., А.В.А., И.М.Д., М.Ю.В.
Статистическая обработка: И.М.Д.
Написание текста: А.В.А.
Редактирование: С.Г.А.
Конфликт интересов отсутствует.
Источник
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН
Несмотря на мировые тенденции снижения заболеваемости раком желудка, этот вариант злокачественных опухолей продолжает терзать человечество. По данным ВОЗ, 755 000 новых случаев рак желудка (РЖ) диагностируется в мире ежегодно, чаще регистрируется только рак легкого. В России рак желудка встречается более чем в 2,5 раза чаще, чем в западноевропейских странах и более чем в 6 раз чаще, чем в США. По показателям смертности от РЖ Россия занимает 1–е место в мире у обоих полов, на 2–ом месте Казахстан, Япония на 4–м месте у мужчин, США на 44–м месте у мужчин и женщин [1].
По показателям смертности от рака желудка Россия занимает 1-е место в мире.
Хирургия – пока единственный метод, способный излечить больных РЖ в I и II (редко в III) стадиях. Лучевая терапия имеет подсобное значение.
Агрессивное течение рака желудка, ранняя диссеминация требуют разработки системных методов лечения этого заболевания.
Прогресс лекарственной терапии РЖ пока весьма скромен, хотя считается, что аденокарциномы желудка в большей степени чувствительны к химиопрепаратам, чем все прочие опухоли желудочно–кишечного тракта. Трагедия состоит в том, что обусловленные химиотерапией ремиссии длятся 3–4 месяца, полные эффекты регистрируются редко.
Набор препаратов, применяемых для лечения рака желудка, включает в себя производные фторпиримидинов (5–фторурацил, фторафур, UFT, S1, капецитабин), метотрексат, этопозид, тенипозид, доксорубицин, эпирубицин, митомицин С, кампто, топотекан, цисплатин, оксалиплатин, таксол, таксотер, производные нитрозомочевины. Эффекты в режиме монотерапии регистрировались в диапазоне 5–25%. Общепринятым подходом к лечению больных РЖ является назначение комбинаций противоопухолевых препаратов, эффект при этом суммируется и достигает 40–50%.
В химиотерапии РЖ развивается четыре направления:
• адъювантное применение препаратов после радикальных операций;
• послеоперационная интраперитонеальная терапия, неоадъювантное назначение лекарств до операций;
• химиотерапия диссеминированного РЖ.
Адъювантная химиотерапия
Целью адъювантной химиотерапии является воздействие на микрометастазы РЖ, оставшиеся после хирургического удаления первичной опухоли и макрометастазов (главным образом в лимфоузлах). Критериями эффекта считаются медиана выживаемости и 5–летняя выживаемость в исследуемой группе и контроле.
Адъювантные комбинированные программы строились на основе фторурацила, митомицина С, нитрозомочевин.
По существу отрицательные результаты получены при адъювантном назначении следующих комбинаций: семустин + фторурацил, митомицин + UFT, митомицин + фторурацил + цитозар, фторурацил + адриамицин + митомицин. Мета–анализ, выполненный в 1993 и 1999 гг., свидетельствовал лишь о небольшом, маргинальном значении вышеуказанных комбинаций для профилактики рецидивов болезни [2, 3].
Из работ с позитивным результатом следует указать на исследование Neri et al., применявших в качестве адъювантной терапии комбинацию фторурацила, лейковорина и эпирубицина. В контроле медиана выживаемости составляла 13,9 мес, в химиотерапевтической группе 20,4 мес; 5 лет выжили соответственно 13 и 25%. Разница была статистически достоверна [4].
В крупном итальянском исследовании (137 больных) было показано, что 2 цикла по схеме ЕАР (этопозид + адриамицин + цисплатин), а затем 2 цикла по схеме фторурацил + лейковорин улучшили пятилетнюю выживаемость по сравнению с контролем всего на 4%. В группе с адъювантной терапией выжили 52%, в чисто хирургической – 48%. Однако при раздельном анализе, в случае наличия метастазов в 6 лимфоузлах и менее (N1) и метастазах в 7 и более лимфоузлах (N2) разница была очевидной [5]. При N1 распространении (144 больных) пятилетняя выживаемость составила 61% в группе получавших химиотерапию и 60% в чисто хирургической, при N2 распространении (77 больных) выжили 5 лет после химиотерапии 42% больных (в контрольной группе 22%) [5].
В мета–анализе 2000 г. (Floriani et al. рассматривали 19 исследований адъювантной химиотерапии на 3510 больных РЖ) утверждается, что противоопухолевые лекарственные режимы на 17% уменьшили риск смерти по сравнению с хирургическим контролем [6].
Впечатляющие результаты были получены от сочетанной химиолучевой адъювантной терапии. Macdonald et al. в 2000 году представили итоги международного исследования SWOG 9008/Int 0116. на 603 резектабельных больных РЖ. Пациенты в лечебной группе получали 5 циклов химиотерапии фторурацилом и лейковорином и облучение 45 Гр. Медиана выживаемости составила 27 мес в контроле и 42 мес в группе с химиолучевым лечением; 3 года выжили 41 и 52% [7]. Увеличение медианы продолжительности жизни на 15 месяцев – серьезная заявка на признание стандартным такого вида адъювантной терапии РЖ.
Внутрибрюшинная адъювантная химиотерапия
При инвазии серозы и опухолевом поражении регионарных лимфоузлов высок риск перитонеальной диссеминации. В абдоминальных смывах находят опухолевые клетки соответственно в 12,4% и 7,5% [8]. В связи с повышением риска при таких находках разрабатывается внутрибрюшинная адъювантная химиотерапия.
Австрийские исследователи Rosen et al. в 1998 г. в результате послеоперационного введения в брюшную полость митомицина добились увеличения медианы выживаемости с 515 дней в контроле до 738 дней [9].
Yu et al. улучшили 2–х годичную выживаемость при резектабельном раке желудка с 29,3% в контроле до 38,7% в группе получавших внутрибрюшинно после операции фторурацил и митомицин [10].
Метод внутрибрюшинной профилактики требует дальнейшей разработки.
Неоадъювантная терапия
Предоперационная или неоадъювантная терапия рациональна, поскольку в принципе доказана химиочувствительность раковых клеток желудка. Реалистичной является задача уменьшения стадии заболевания. Толерантность химиотерапии лучше до операции, чем после. Более осмысленным может быть выбор лекарств для последующей адъювантной химиотерапии. Сохраняется также цель воздействия на микрометастазирование. Критериями неоадъювантной терапии являются непосредственный эффект на опухоль, резектабельность, медиана выживаемости, процент одно– и двухгодичной выживаемости, отдаленные результаты. В крупных японских и американских онкологических центрах ранним маркером эффекта считается уменьшение накопления меченой по F–18 фтордезоксиглюкозы, определяемое на ПЭТ (позитронно–эмиссионной томографии) [11].
Большинство исследований по неоадъювантной терапии РЖ носили пилотный характер. Приводим в таблице 1 некоторые результаты таких исследований.
В 2000 и 2001 гг. появились сообщения об успешном использовании в неоадьювантных режимах таксола и цисплатина, таксотера с цисплатином и фторурацилом, кампто и цисплатина. Однако выполнены они на малом числе больных.
Лечение диссеминированного РЖ
Этап диссеминации РЖ – самый трудный для больных. Существует точка зрения у части онкологов, что применение химиопрепаратов в этой фазе заболевания бесполезно. Между тем выполнено несколько кооперированных исследований, в которых сравнивались качество жизни и ее продолжительность при современной поддерживающей терапии и химиотерапии. Поддерживающее лечение включало в себя парентеральное питание, обезболивание, уход и т.д. Медиана выживаемости в этой группе составила 4–5 мес, а в химиотерапевтических группах (использовались фторурацил, лейковорин, митомицин) медиана выживаемости была вдвое больше [15].
Ниже приведены стандартные схемы химиотерапии, применяемые в настоящее время для лечения метастатического РЖ:
ELF. Этопозид 120 мг/м2, лейковорин 300 мг/м2, фторурацил 500 мг/м2. Препараты вводятся в 1–3 дни каждые 28 дней. Режим показан для применения у ослабленных больных и пожилых людей. Непосредственный эффект – до 48%, полный – в 12%, медиана выживаемости – 10 мес. [16].
VLF. Тенипозид 60 мг/м2, 5–фторурацил 500 мг/м2, лейковорин 20 мг/м2 1–3 дни. Лечение повторяли каждые 3 недели. Эффективность составила 23,5%, стабилизация – у 52,9% больных. Время до прогрессирования 20 нед. Более года жили 23,5% больных (собственные данные).
ЕАР. Адриамицин 20 мг/м2 1, 7 дни; этопозид 100 мг/м2 в 4–6 дни; цисплатин 40 мг/м2 во 2 и 8 дни. Цикл повторяется каждые 28 дней. Средняя эффективность 34%, полный ответ – до 15%, медиана выживаемости – 6–13 мес [17].
FAMTX. Метотрексат 1500 мг/м2 в/в струйно после гидратации день 1–й; фторурацил 1500 мг/м2 в/в инфузия 4 часа через 1 час после введения метотрексата, лейковорин 15 мг/м2 внутрь через 24 часа после метотрексата, каждые 6 часов 3 дня, адриамицин 30 мг/м2 15 день. Цикл повторяют каждые 4 нед. Эффект – до 40% больных, в 12% полный. Медиана выживаемости – 10 мес [17].
PELF. Цисплатин 40 мг/м2 1 и 5 дни, эпирубицин 30 мг/м2 1 и 5 дни, лейковорин 100 мг/м2 1 и 4 дни, фторурацил 300 мг/м2 1 и 4 дни. Цикл повторяют каждые 28 дней. Общий эффект 51%, в том числе полный 13%. 1 год выжили 30,8%, два года – 15,7% больных [18].
MVP и MEP. Митомицин С 5 мг/м2 в 1 и 7 дни, цисплатин 40 мг/м2 2, 8 дни и с 4 по 5–й дни вводили тенипозид 60 мг/м2 или этопозид 100 мг/м2. Интервал между курсами 4 нед. Объективный ответ регистрируется в 42,7 и 32,7% случаев. Медиана выживаемости – 54 и 44 нед (собственные данные).
TFP. Таксотер 80 мг/м2 1 день, 5–фторурацил 300 мг/м2 2–4 дни, цисплатин 60 мг/м2 5–й день. Лечение проводилось каждые 3 нед. Эффективность – 46,6%, стабилизация – 20% больных. Время до прогрессирования 22 недели. Медиана выживаемости – 48 нед. Одногодичная выживаемость была у 26,6% больных (собственные данные)
На ежегодных конференциях ASCO в 2000 и 2001 гг. докладывался опыт комбинированного применения таксотера с цисплатином и фторурацилом (эффект в диапазоне 36–52%, 48% – по нашим данным, медиана выживаемости 10,4 мес); таксола с фторурацилом в инфузиях, лейковорином и цисплатином (эффект до 70%, медиана выживаемости 11–14 мес); кампто с митомицином, цисплатином, фторурацилом и лейковорином (эффект до 50%, медиана выживаемости – 8 мес); оксалиплатина с фторурацилом и лейковорином (эффект 46% леченных ранее больных, медиана выживаемости до 11 мес); UFT с цисплатином (эффект у 51,2% больных, медиана выживаемости – 8,3 мес); S1 с цисплатином (эффект 76%, медиана выживаемости 8 мес) [19,20].
Заканчивая обзор о современных возможностях химиотерапии рака желудка, обозначим ближайшие ориентиры и цели для развития терапевтических подходов к этой проблеме:
1) В исследованиях по адъювантной терапии следует чаще включать в испытываемые комбинированные режимы таксаны, кампто, оксалиплатин, капецитабин. Чаще нужно практиковать химиолучевые методы.
2) Неоадъювантные схемы, построенные на основе фторурацила и цисплатина, должны стандартно применяться при местно–распространенном РЖ, т.к. они достоверно повышают медиану выживаемости и 2–хгодичную выживаемость.
3) Фторурацил, лейковорин, цисплатин, или митомицин остаются основой для создания новых комбинаций для лечения РЖ, которые наращиваются за счет таксанов, кампотецинов или модифицируются за счет оксалиплатина или кселоды.
4) Реальной представляется задача увеличения медианы выживаемости у этой сложной категории больных до 18 месяцев с увеличением одно– и двухгодичной выживаемости и улучшения качества жизни.
Литература:
1. Mortality database 1994 – 1997. World Health Organization 1999.
2. Hermans J., Bonenkamp J., Boon M.C. et al. – J. Clin. Jncol 1993: 11: 1441.
3. Earle C.C., Maroun J.A. – Eur. J. Cancer 1999; 35: 1059.
4. Neri B., de Leonardis V.,Romano S. et al. – Br. J. canc. 1996; 73: 549.
5. Di Bartolomeo M.E., Bajetta E., Bordogna E. et al. – Proc. ASCO 2000, ab. 934.
6. Floriani I., Mari E., Cascinu S., et al. – Proc. ASCO 2000, AB. 1017.
7. Macdonald J.S., Smalley S., Benedetti J. et al. – Proc. ASCO 2000, ab. 1.
8. Hartgrink H.H., Bonenkamp H.J. Van de Velde C.J.H., et al. – ESMO–EONS Symp. p. 107, Budapest, 2001.
9. Rosen H.R., Jatzko G., Repse S. et al. – Clin. Oncol. 1998, 16: 2733.
10. Yu W., Whang I., Suh I. et al. Ann. Surg. 1998; 228: 347.
11. Ichiya Y., Kuwabara Y., Sasaki M. et. al. – Ann. Nucl. Med. 1996; 10: 193.
12. Ajani J.A., Ota D.M., Jesup J.M., et al. –Cancer 1991;68:1501
13. Siewert R., Bottcher K., Roder J.D. et al. – Br. J. Surg. 1993; 80: 1015.
14. Mansfield P.F., Lowy A.M.,Feig B.W. et. al. Proc. ASCO 2000, ab. 955.
15. Van Cutsem E. ESMO – EONS Educational Symp. Budapest, 2001.
16. Kim. G.P., Takimoto CH., – Gastric cancer « Bethesda Handbook of Clinical Oncology». 2001, p. 71.
17. Karpen M.S., Kelsen D.P.,Teppes J.A., et al. Cancer of the stomach in «Cancer Principles a Practice of Oncology», 6 ed. 2001, 1092–1126.
18. Cocconi G., Garlini P., Gamboni A. et. al. – Proc. ASCO 2001, ab. 501.
19. Proc. ASCO 2000, abs. 957, 1030, 1031, 1058, 1074, 1087, 1130, 1147, 1194,1280.
20. Proc. ASCO 2001, abs. 531, 647, 654, 655, 656, 657, 662, 2264, 2284, 2285, 2219, 2320.
Источник