Омепразол может вызвать рак желудка

Новости онкологии

27.01.2016

Канцерогенные свойства ингибиторов протонной помпы (ИПП) активно изучались на лабораторных животных. Риск развития онкологических заболеваний у людей, длительное время принимающих ИПП, до сих пор вызывает сомнение. Помимо этого, дискутабельным остается вопрос, насколько канцерогенные свойства между отдельными препаратами данной группы различаются между собой. У грызунов введение ИПП продемонстрировало выраженный канцерогенный эффект и вызвало развитие ряда опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В отдельных исследованиях было показано, что по сравнению с препаратами, оказывающими краткосрочный эффект, только ИПП пролонгированного действия увеличивали риск развития онкологических заболеваний у лабораторных животных. Подобные различия объяснялись длительным временем экспозиции ИПП пролонгированного действия в организме животного [1-3].

Один из возможных механизмов повышенного риска развития онкологических заболеваний у больных, принимающих ИПП, ассоциирован с гормоном гастрином. Связываясь со специфическими гастриновыми рецепторами в желудке, он увеличивает секрецию соляной кислоты и стимулирует рост клеток. При снижении секреции соляной кислоты пониженная pH среды желудка стимулирует ее продукцию, что в конечном итоге приводит к увеличению ее секреции [4]. При приеме ИПП, угнетающих секрецию соляной кислоты, секреция гастрина резко повышается. Возникающая при этом гипергастринемия может вызвать феномен «кислотного рикошета», что часто происходит при резкой отмене препаратов. При этом секреция кислоты может повыситься даже выше уровня, который был до лечения. Более того, в ряде исследований было показано, что гипергастринемия потенциально может увеличивать риск развития онкологических заболеваний. В частности, есть работы, демонстрирующие взаимосвязь между гипергастринемией и риском развития рака желудка у лабораторных животных [1, 2, 5-10]. Насколько полученные результаты имеют отношение к людям, до сих пор остается неизвестным. Как бы то ни было, в ряде исследований не было доказано наличие четкой взаимосвязи между применением ИПП и риском развития онкологических заболеваний. Например, по результатам одной из работ, проведенных в США, у больных, принимающих ИПП, был выявлен повышенный риск развития колоректального рака (OR=1,7; 95% CI 0,8-4,0), в то время как в других исследованиях подобной взаимосвязи продемонстрировано не было [11-14]. Информация по риску развития рака поджелудочной железы или рака печени у больных, принимающих ИПП, представлена также крайне противоречиво [15, 16]. В ряде исследований было показано, что риск развития онкологических заболеваний зависит от конкретного вида ИПП [17-19].

В связи с неоднозначностью представленной на сегодняшний день информации Управлением по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) было инициировано исследование, целью которого было сравнение риска развития злокачественных новообразований у больных, длительное время принимающих ИПП пролонгированного действия (пантопразол), с ИПП короткого действия [20].

В исследовании приняли участие больные, записанные в один из регистров США (Kaiser Permanente Northern California, KPNC). На сегодняшний день в данном регистре представлена информация о 3,3 млн. человек, получавших какие-либо лекарственные препараты. Зафиксирована информация не только о фармакологической группе, к которой принадлежит препарат, но также о назначаемой дозе, числе выданных таблеток, инструкции по применению, количеству дней приема. Помимо этого представлена более детальная информация о пациенте (пол, возраст…) и показания к назначению препарата.

В исследование включались пациенты, получавшие пантопразол или другие виды ИПП (омепразол, лансопразол, рабепразол, эзомепразол) в течение не менее 240 дней с 1 января 2000 г. по 31 декабря 2003 г. Максимальный срок приема препаратов должен был быть 1 год (365 дней).

Главным критерием оценки была частота развития рака желудка. Помимо этого оценивались частота развития рака толстой кишки, рака печени, рака тонкой кишки и рака поджелудочной железы. Информация о развитии того или иного злокачественного новообразования бралась из регистра. При оценке риска развития анализировались пол, возраст, кумулятивная доза и продолжительность экспозиции ИПП, а также развитие различных сопутствующих заболеваний в процессе терапии (полипы и язвы желудка, атрофический гастрит, пищевод Барретта, вирусные гепатиты B и C, сахарный диабет, полипы толстой кишки). Среди других факторов риска учитывались наличие онкологических заболеваний у членов семьи, курение, а также проводимая терапия, направленная на эрадикацию Helicobacter pylori.

В общей сложности в исследовании приняли участие 61684 больных. Из них 34178 пациентов находились на терапии пантопразолом и 27686 больных получали другие ИПП. Сравниваемые группы были сопоставимы между собой по возрасту, полу и времени наблюдения. Медиана длительности терапии также была сопоставима между сравниваемыми группами.

По результатам данного исследования как больные, получавшие пантопразол, так и больные, получавшие другие ИПП, имели одинаковый риск развития рака желудка (HR 0,84; 95% CI 0,44-1,49). Более того, риск не зависел от возраста и пола пациентов (HR 0,81; 95% CI 0,44-1,49). Аналогичной зависимости не было выявлено при оценке факторов риска (терапия, направленная на эрадикацию Helicobacter pylori, кумулятивная доза ИПП, продолжительность терапии ИПП; HR 0,68; 95% CI 0,24-1,93).

При оценке риска развития колоректального рака, рака поджелудочной железы, рака печени и рака тонкой кишки оказалось, что в группе больных, получавших пантопразол, он был незначительно выше по сравнению с контрольной группой (HR 1,30; 95% CI 1,02-1,67). Однако при проведении подобного анализа, исходя из возраста и пола пациента, а также наличия других факторов риска, подобной зависимости выявлено не было (HR 0,95; 95% CI 0,65-1,40).

Риск развития каких-либо других злокачественных новообразований помимо опухолей ЖКТ был сопоставим между сравниваемыми группами (HR 1,06; 95% CI 0,93-1,21) и не зависел ни от вида ИПП, ни от наличия факторов риска.

Авторы исследования сделали вывод о том, что в сравнении с ИПП короткого действия ИПП пролонгированного действия пантопразол не увеличивает риск развития рака желудка и других злокачественных новообразований.

Литература:

1. Betton GR, Dormer CS, Wells T, et al. Gastric ECL-cell hyperplasia and carcinoids in rodents following chronic administration of H2-antagonists SK&F 93479 and oxmetidine and omeprazole. Toxicol Pathol 1988; 16: 288-98.
2. Berlin RG. Omeprazole. Gastrin and gastric endocrine cell data from clinical studies. Dig Dis Sci 1991; 36: 129-36.
3. Freston JW. Omeprazole, hypergastrinemia, and gastric carcinoid tumors. Ann Intern Med 1994; 121: 232-3.
4. Waldum HL, Sandvik AK, Brenna E, et al. Gastrin-histamine sequence in the regulation of gastric acid secretion. Gut 1991; 32: 698-701.
5. Waldum HL, Sandvik AK, Idle JR. Gastrin is the most important factor in ECL tumorigenesis. Gastroenterology 1998; 114: 1113-5.
6. Qvigstad G, Falkmer S, Westre B, et al. Clinical and histopathological tumour progression in ECL cell carcinoids (“ECLomas”). APMIS 1999; 107: 1085-92.
7. Kidd M, Tang LH, Modlin IM, et al. Gastrin-mediated alterations in gastric epithelial apoptosis and proliferation in a mastomys rodent model of gastric neoplasia. Digestion 2000; 62: 143-51.
8. Ho AC, Horton KM, Fishman EK. Gastric carcinoid tumors as a consequence of chronic hypergastrinemia: spiral CT findings. Clin Imaging 2000; 24: 200-3.
9. Henwood M, Clarke PA, Smith AM, et al. Expression of gastrin in developing gastric adenocarcinoma. Br J Surg 2001; 88: 564-8.
10. Dockray GJ, Varro A, Dimaline R, et al. The gastrins: their production and biological activities. Annu Rev Physiol 2001; 63: 119-39.
11. van Soest EM, van Rossum LG, Dieleman JP, et al. Proton pump inhibitors and the risk of colorectal cancer. Am J Gastroenterol 2008; 103: 966-73.
12. Chubak J, Boudreau DM, Rulyak SJ, et al. Colorectal cancer risk in relation to use of acid suppressive medications. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2009; 18: 540-4.
13. Robertson DJ, Larsson H, Friis S, et al. Proton pump inhibitor use and risk of colorectal cancer: a population-based, case-control study. Gastroenterology 2007; 133: 755-60.
14. Yang YX, Hennessy S, Propert K, et al. Chronic proton pump inhibitor therapy and the risk of colorectal cancer. Gastroenterology 2007; 133: 748-54.
15. Bosetti C, Lucenteforte E, Bracci PM, et al. Ulcer, gastric surgery and pancreatic cancer risk: an analysis from the International Pancreatic Cancer Case-Control Consortium (PanC4). Ann Oncol 2013; 24: 2903-10.
16. Bradley MC, Murray LJ, Cantwell MM, et al. Proton pump inhibitors and histamine-2-receptor antagonists and pancreatic cancer risk: a nested case-control study. Br J Cancer 2012; 106: 233-9.
17. Mackenzie IS, Coughtrie MW, MacDonald TM, et al. Antiplatelet drug interactions. J Intern Med 2010; 268: 516-29.
18. Wedemeyer RS, Blume H. Pharmacokinetic drug interaction profiles of proton pump inhibitors: an update. Drug Saf 2014; 37: 201-11.
19. Arbel Y, Birati EY, Finkelstein A, et al. Platelet inhibitory effect of clopidogrel in patients treated with omeprazole, pantoprazole, and famotidine: a prospective, randomized, crossover study. Clin Cardiol 2013; 36: 342-6.
20. Schneider JL, Kolitsopoulos F, Corley DL. Risk of gastric cancer, gastrointestinal cancers and other cancers: a comparison of treatment with pantoprazole and other proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther. 2016 Jan; 43(1): 73-82.

Препарат, обычно используемый для лечения кислотного рефлюкса, удваивает риск развития рака желудка, – сообщает The Guardian.

Исследователи хотели выяснить, существует ли связь между лекарствами, известными как ингибиторы протонной помпы (ИПП), и раком желудка. Широко используемые ИПП включают Эзомепразол, Лансопразол, Омепразол, Пантопразол и Рабепразол.

ИПП применяемые для лечения кислотного рефлюкса и защиты слизистой оболочки желудка, ранее были связаны возникновением рака желудка.

Также они используются для лечения H. pylori, бактериальной инфекции, которая также может вызывать симптомы рефлюкса и, как известно, повышает риск развития рака желудка. Это несколько усложняет картину.

Исследователи из Гонконга наблюдали 63 397 человек, которые лечились от бактериальной инфекции желудка.

После уничтожения бактериальной микрофлоры, у пациентов, принимавших ИПП на долгосрочной основе, с большей вероятностью был диагностирован рак желудка в течение следующих 7-8 лет наблюдения.

Нет достоверного подтверждения были ли ИПП причиной повышенного риска развития рака желудка. Это могло быть связано и с другими факторами.

Важно, чтобы результаты были пропорциональны. Долгосрочное применение ИПП было связано примерно с 4 дополнительными случаями рака желудка на 10 000 человек в год.

ИПП являются одним из наиболее широко назначаемых видов лекарственных средств. Пока что еще не доказана прямая связь между приемом ИПП и раком желудка. Риски неоправданно малы, чтобы запретить их к применению.

Откуда появилась информация об исследовании?

Исследование, опубликованное в рецензируемом журнале Gut, было проведено исследователями из Университета Гонконга и Университетского колледжа Лондона. Никакой информации о финансировании не поступало.

Большинство сообщений британских СМИ ухватились за более высокие показатели риска, приведенные в исследовании, которое касалось только людей, ежедневно принимающих ИПП в течение не менее 3 лет.

Заголовки должны были дать понять, что, хотя результаты предполагают статистически значимое увеличение риска, это не всегда приводит к клинически значимому увеличению.

Но большинство статей также включали комментарии экспертов, утверждающих, что абсолютный риск развития рака был низким, и исследование не доказывает, что ИПП являются причиной этого риска.

Что это было за исследование?

Это популяционное когортное исследование является хорошим типом исследования для поиска связей между факторами (такими как ИПП и рак желудка), но не может доказать, что один фактор вызывает другой.

В чем заключалось это исследование?

Исследователи определили всех, кто успешно лечился от инфекции H. pylori в гонконгской базе данных, и следили за ними в среднем в течение 7 лет.

Успешное лечение (эрадикация) часто называют тройной терапией, поскольку оно включает в себя прием 3 различных антибиотиков в комбинации.

Исследователи изучали, кто использовал ИПП после лечения H. pylori, и кто заболел раком желудка.

После корректировки своих показателей с учетом возможных факторов, приводящих к путанице, они изучили, имеют ли люди, принимающие ИПП, больше шансов заболеть раком желудка.

Исследователи также определили когорту из 142 460 человек, принимающих ИПП, которые не получали тройной терапии от H. pylori.

ИПП используются для лечения дискомфорта в желудке, вызванного кислотным рефлюксом, что может означать, что люди начинают принимать их, потому что у них уже есть симптомы рака желудка.

Чтобы избежать переоценки эффекта ИПП, исследователи исключили людей, которым были назначены ИПП в течение 6 месяцев до постановки диагноза рака желудка.

Исследователи скорректировали возраст, пол и другие заболевания, но не смогли скорректировать диету, семейный анамнез и социально-экономический статус – или должным образом скорректировать употребление алкоголя или табака и ожирение – потому что эти факторы обычно не регистрировались в базе данных.

Каковы были основные результаты?

• В общей сложности 153 из 63 397 человек, участвовавших в исследовании, заболели раком желудка (0,24% от общего числа):
• У пациентов в анамнезе которых было успешное лечение H. pylori и применение ИПП по крайней мере еженедельно, с большей вероятностью был диагностирован рак желудка.
• Эта группа людей имела более чем двукратное, или 244%, увеличение шансов заболеть раком желудка (скорректированное отношение рисков [aHR] 2,44, 95% доверительный интервал [CI] 1,42 – 4,20).
• Не было никакого увеличения риска для тех, кто принимал блокаторы H2-гистаминовых рецепторов (другой тип лекарства от рефлюкса).
• Повышенный риск при ИПП составил 4,29 дополнительных случаев рака на 10 000 человек в год (95% CI 1,25 – 9,54).
• Риск был выше у людей, принимавших их длительно и ежедневно – восьмикратное, или 834%, увеличение риска (HR 8,34, 95% CI 2,02-34,1).

При сравнении частоты развития рака желудка между людьми, которые использовали, и не использовали ИПП, имевшие в анамнезе лечение H. pylori:

• Заболеваемость раком желудка составила 1,0 на 10 000 человек без предшествующего лечения по сравнению с 8,1 на 10 000 человек, получавших лечение.

Как исследователи интерпретировали полученные результаты?

Исследователи сообщили: “насколько нам известно, это первое исследование, демонстрирующее, что длительное использование ИПП, даже после эрадикационной терапии H. pylori, все еще связано с повышенным риском развития рака желудка.”

Они добавили: “поэтому врачи должны проявлять осторожность при назначении этим пациентам ИПП на постоянной основе.”

Выводы

• ИПП – это широко используемые лекарства от кислотного рефлюкса. Это может вызвать большое беспокойство у людей, которые принимают их длительно. Важно помнить, что общий риск развития рака желудка все еще очень низок.
• Это исследование имеет несколько ограничений, которые означают, что мы должны быть осторожны с результатами:
• Этот тип исследования не может доказать, что ИПП вызвали повышенный риск развития рака. Повышенный риск может быть связан с другими факторами.
• Исследователи не смогли скорректировать свои цифры, чтобы учесть другие факторы, такие как употребление алкоголя и табака, поскольку они не были регулярно зарегистрированы.
• Почти все пациенты в исследовании были китайцами. Известно, что азиаты имеют более высокий риск развития рака желудка, чем другие группы населения, поэтому полученные результаты могут быть неприменимы к общей популяции.

ИПП, как и большинство лекарств, имеют побочные эффекты. Они обычно не предназначены для длительного использования.

Если вы принимаете их регулярно, возможно, стоит проконсультироваться с вашим врачом, нужно ли вам это делать. Возможно, существуют альтернативные методы лечения, которые принесут больше пользы.