Гемцитабин при раке желудка
Д.м.н. Л.В. Манзюк
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН
Ежегодный 38–й международный конгресс ASCO (American Society of Clinical
Oncology – Американское общество клинических онкологов) состоялся 18–21 мая 2002
г. в Орландо, США. Большое количество сообщений было посвящено роли гемцитабина
(Гемзар) в химиотерапии злокачественных опухолей.
Гемцитабин в лечении рака поджелудочной железы
Запущенный рак поджелудочной железы (РПЖ) – тяжелое заболевание с фатальным
исходом – в свое время оказался той злокачественной опухолью, для которой
гемцитабин стал стандартом паллиативного лечения, показав свои преимущества
перед 5–фторурацилом (5–ФУ) по влиянию на качество жизни, частоту объективных
эффектов и общую выживаемость пациентов. С тех пор в мире проводится множество
исследований, направленных на улучшение результатов лечения
местно–распространенного и диссеминированного РПЖ, в которых изучаются различные
дозы и режимы гемцитабина, а также его комбинации с другими цитостатиками. В
таблице 1 представлены результаты II фазы клинических исследований
комбинированной химиотерапии с включением гемцитабина при РПЖ.
Опираясь на экспериментальные данные о синергизме при совместном применении,
гемцитабин комбинируют с такими современными цитостатиками, как томудекс,
таксаны, оксалиплатин и др. Продолжаются работы и по сочетанному введению
гемцитабина с различными дозами и режимами 5–фторурацила. Большинство авторов в
выводах к своим публикациям указывают на высокую эффективность и приемлемую
токсичность изученных режимов. Однако токсичность комбинированной химиотерапии,
как правило, выше, что очень важно для больных распространенным РПЖ. Важность
этой проблемы подчеркивалась на состоявшейся 18 мая 2002 г. в Орландо
Объединенной образовательной сессии на тему «Рациональные подходы к гемцитабин–содержащей
комбинированной химиотерапии рака поджелудочной железы».
В первом сообщении на этой сессии (Alberts S.R. et al., ab. 501) представлены
результаты II фазы клинического изучения комбинации гемцитабина с оксалиплатином.
В исследование включено 46 пациентов с метастатической стадией заболевания.
Лечение проводилось по схеме: гемцитабин 1000 мг/м2 1 и 8 дни +
оксалиплатин 100 мг/м2 1 день, повторные курсы через 3 недели.
Частота объективного эффекта составила 13%, включая одну полную регрессию
опухоли. 6 месяцев прожили 45% больных, 1–годичная выживаемость – около 20%.
Режим переносим, но достаточно токсичен: нейтропения III–IV ст. – 49%,
фебрильная нейтропения – 7%. В заключении авторы указывают, что полученные
результаты практически не отличаются от лечения одним гемцитабином. В настоящее
время ECOG (Восточная кооперированная онкологическая группа, США) проводит
рандомизированное исследование по III фазе, в котором сравниваются два режима –
монохимиотерапия гемцитабином и его комбинация с оксалиплатином.
Второе очень интересное сообщение на этой сессии было представлено из
Университета Чикаго, США (Kindler H. et al., ab. 499). Оно посвящено результатам
II фазы изучения комбинации гемцитабина с пеметрекседом (Алимта – новый
противоопухолевый препарат компании Лилли). В исследование включено 42 пациента.
Режим лечения: гемцитабин 1250 мг/м2 1 и 8 дни + пеметрексед (Алимта)
500 мг/м2 1 день, повторные курсы через 3 недели. Всего проведено 212
курсов химиотерапии, которые сопровождались довольно высокой токсичностью
(III–IV ст.): нейтропения – 81%, лейкопения – 74%, анемия – 14%, тромбоцитопения
– 26%, фебрильная нейтропения – 14%. Достигнуто 15% (6/40) частичных регрессий
опухоли, медиана выживаемости – 6,5 мес. То есть результаты лечения не превышают
эффективность одного гемцитабина, но обращает на себя внимание высокая (около
30%) 1–годичная выживаемость. В настоящее время проводится международное
кооперированное исследование по III фазе, сравнивающее эту комбинацию с
монохимиотерапией гемцитабином.
На сессии заслушивались еще два сообщения, посвященные результатам
рандомизированных исследований по оценке гемцитабина и включающих его комбинаций
при распространенном РПЖ (табл.
2). В проведенном в Австрии многоцентровом
рандомизированном исследовании использовано два режима лечения:
А. Гемцитабин 2200 мг/м2 каждые 14 дней;
В. Гемцитабин 2200 мг/м2 каждые 14 дней + капецитабин 2500 мг/м2
ежедневно внутрь с 1 по 7 дни, повторные курсы с 14 дня.
В исследование включено 93 пациента, обе группы (42/41) сравнимы по возрасту,
общему состоянию, распространенности процесса и характеру предшествующего
лечения. Токсичность химиотерапии приемлема и практически одинакова в обеих
группах за исключением диареи и полинейропатии по типу «перчатки–носки», которые
у получавших комбинацию встречались чаще. Эффективность лечения одинакова – 14%
и 17%, медиана выживаемости 8,2 и 9,5 мес. (р=0,289).
Таким образом, комбинация гемцитабина с капецитабином (предшественник 5–фторурацила)
не имеет преимуществ перед одним гемцитабином.
Lutz M. et al. (ab. 498) представил на сессии протокол EORTC–GI 40984, в
котором приняли участие 17 европейских центров. Согласно рандомизации 96
пациентов получили лечение в следующих режимах:
А. Гемцитабин 800 мг/м2 1 и 8 дни + доцетаксел 85 мг/м2
1 день, повторные курсы каждые 3 недели;
В. Доцетаксел 75 мг/м2 + цисплатин 75 мг/м2 1 раз в 3
недели.
Токсичность обоих режимов практически одинакова, однако нейтропения III–IV
ст. чаще наблюдалась в гр. В. Результаты лечения не отличались по частоте
объективного эффекта – 16% в обеих группах, медиана выживаемости в группе с
гемцитабином несколько выше. Следует отметить, что доза гемцитабина в данном
протоколе была неоптимальной.
Участники развернувшейся на сессии дискуссии пришли к заключению, что стандартом лечения РПЖ на сегодняшний день остается монохимиотерапия
гемцитабином, которая дает достоверно более высокую по сравнению с 5–ФУ
частоту объективных эффектов, клиническую выгоду, медиану выживаемости и
1–годичную выживаемость (около 18%).
Именно гемцитабин является основой для
поиска и разработки новых, более эффективных режимов комбинированного лечения
распространенных форм РПЖ.
Гемцитабин в лечении немелкоклеточного рака легкого
В материалах ASCO–2002 проблема лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ)
заняла ведущее место, при этом наибольшее число публикаций посвящено гемцитабину.
В настоящее время наибольшей активностью при распространенном НМРЛ обладают
режимы комбинированной химиотерапии с включением производных платины (цисплатин,
карбоплатин), которые являются стандартом лечения. Проанализировав результаты
больших рандомизированных клинических исследований, проведенных в последние 10
лет и включавших 8468 больных НМРЛ, Raftopoulos H. et al. (ab.1284) показали,
что комбинации производных платины с цитостатиками последнего поколения, такими
как таксаны, гемцитабин и др., достоверно увеличивают медиану выживаемости с
7,2–7,8 мес. до 9,2 мес.
Baggstrom M.Q. et al. (ab. 1222) провел мета–анализ восьми больших
клинических исследований, включавших 3296 пациентов с НМРЛ III–IV ст., и
установил, что 3–я генерация современных режимов химиотерапии, включающая
производные платины с таксанами или гемцитабином, увеличивает число объективных
эффектов на 13% (р=0,001), а медиану выживаемости на 4% (р=0,001) по сравнению с
режимами 2–й генерации (цисплатин с другими цитостатиками).
В таблице 3 представлены результаты II фазы клинических исследований
комбинированной химиотерапии с включением гемцитабина при распространенном НМРЛ.
Обращает на себя внимание работа Ettinger D.S. et al. (ab. 1243), которые
изучали новую комбинацию гемцитабина с пеметрекседом (Алимта) у 54 больных.
Гемцитабин вводился в дозе 1250 мг/м2 1 и 8 дни, пеметрексед – 500
мг/м2 в 8 день. Всего проведено 228 циклов лечения, объективная
регрессия опухоли достигла 17%. Отмечена высокая 1–годичная выживаемость – 46%
при медиане выживаемости – 11,3 мес.
Однако гематологическая токсичность (III–IV
ст.) режима относительно высокая: нейтропения – 63%, тромбоцитопения – 7%.
Авторы считают перспективным дальнейшее изучение этой комбинации.
Интересные данные представили японские авторы (Hosoe S. et al., ab. 1259) по
II фазе клинических испытаний комбинации гемцитабина с винорелбином с
последующим введением доцетаксела у 44 больных распространенным НМРЛ. Режим
лечения: гемцитабин 1000 мг/м2 + навельбин 25 мг/м2 1 и 8
дни – 3 цикла, затем доцетаксел 60 мг/м2 1 раз в 3 недели – 3 цикла.
Общая эффективность лечения высокая – 47,7%. Медиана выживаемости – 15,7 мес.,
1–годичная выживаемость – 59%. Токсичность лечения умеренная: лейкопения,
нейтропения и тромбоцитопения III–IV ст. составили 36%, 22% и 2%,
соответственно. Полученные результаты совпадают с эффективностью комбинации
карбоплатина с паклитакселом.
Значение производных платины, включенных в режимы комбинированной
химиотерапии НМРЛ, демонстрируют результаты III фазы клинических испытаний,
проведенные в Швеции (Sederholm C. et al., ab. 1162). Пролечено 332 пациента с
распространенным НМРЛ: 1–я гр. (170 больных) получала монохимиотерапию
гемцитабином – 1250 мг/м2 1 и 8 дни, повторные курсы через 2 недели;
2–я гр. (162 больных) получала гемцитабин в том же режиме в комбинации с
карбоплатином AUC=5 в 1 день. Объективный эффект в двух группах соответственно
составил 12% и 30%, время до прогрессирования 4 мес. и 6 мес., разница в
показателях статистически достоверна.
Не уступает по эффективности комбинации гемцитабина с производными платины
комбинация гемцитабина с паклитакселом (Вelani C.P. et al., ab. 1245). В
рандомизированном исследовании 53 пациента лечились гемцитабином – 1000 мг/м2
1 и 8 дни. Кроме того, гр. А (25 больных) получала паклитаксел в дозе 200 мг/м2
1 день 1 раз в 3 недели, гр. В (28 больных) – паклитаксел в дозе 100 мг/м2
1 и 8 дни. По эффективности лечения два режима не отличаются (52% и 50%, включая
8% и 11% полных регрессий опухоли).
Однако нейтропения и тромбоцитопения III–IV
ст. значительно чаще встречались в гр. А (24% и 12% против 14,2% и 3,5%), в то
время как нейротоксичность III–IV ст. наблюдалась только в гр. В (3,5%).
Таким образом, гемцитабин занял прочное место в химиотерапии НМРЛ,
а его комбинации с винорелбином, топотеканом или таксанами могут быть
альтернативой платино–содержащим режимам лечения.
Гемцитабин в лечении рака мочевого пузыря
Опухоли мочеполового тракта и в первую очередь рак мочевого пузыря (РМП),
являются третьим показанием, при котором гемцитабин вошел в стандарты
современного лекарственного лечения.
Проведенные ранее рандомизированные исследования, сравнивавшие комбинацию
MVAC с комбинацией гемцитабин (G) + цисплатин (С), показали их одинаковую
эффективность, но значительно меньшую токсичность режима GC (JCO, 2000,
17:3068–3077).
В настоящее время комбинация GC широко изучается, в таблице 4 представлены
результаты двух исследований по I и II фазе.
В работе Hussain S.A. et al. (ab. 2493) оба препарата вводили в 1 и 8 дни
3–недельного цикла. Проводилась эскалация доз G/C по схеме: 1000/35, 1100/35,
1200/35, 1200/45, 1200/50, 1300/50, 1400/50 мг/м2. По предварительным
данным этот режим активен и хорошо переносится больными.
В канадском исследовании по II фазе (Wilson J. et al, ab. 2418) режим GC в
использованных дозах оказался активным – 50% объективных регрессий, но
высокотоксичным. Авторы рекомендуют эти дозы G и C вводить 1 раз в 3 недели.
Далеко не все больные раком мочевого пузыря в силу преклонного возраста,
неудовлетворительного общего состояния или нарушения функции почек, могут
получать препараты платины.
Альтернативой платино–содержащим режимам при раке мочевого пузыря являются
комбинации гемцитабина с таксанами. В таблице 5 представлены результаты ряда
таких исследований по II фазе.
Лечение проводили в качестве 1 и 2 линии, в том
числе у платино–резистентных больных.
Albers P. et al. (ab. 797) использовали комбинацию гемцитабин + паклитаксел
(GP) в 3–х и 2–хнедельном режиме. Первый режим позволял достичь большого числа
полных регрессий опухоли и представляется авторам наиболее активным для
дальнейшего изучения. Токсичность лекарственных комбинаций гемцитабина с
таксанами умеренная.
Интересное сообщение представили Marenco D. et al. (ab. 2414) – о лечении
пожилых больных запущенным РМП гемцитабином в режиме монохимиотерапии. В
исследование включено 23 пациента с медианой возраста 78 лет (73–87), которым
вводили гемцитабин 1200 мг/м2 в 1 и 8 дни каждые 3 недели.
Объективная регрессия опухоли достигнута у 8 из 18 оцененных больных (45%),
включая 3 (17%) полные регрессии. Гастроинтестинальная токсичность III ст.
отмечена в одном случае, гематологическая токсичность III–IV ст. – у 2 больных.
Полученные предварительные данные указывают на хорошую переносимость и высокую
эффективность гемцитабина в монорежиме у пожилых и ослабленных больных.
Dalbagni G. et al. (ab. 799) представили результаты I фазы внутрипузырного
введения гемцитабина у больных поверхностным раком мочевого пузыря, резистентных
к БЦЖ–терапии. 18 пациентам гемцитабин вводился в мочевой пузырь на 1 час дважды
в неделю в течение 3–х недель. После недельного перерыва возобновляли введение
препарата в той же дозе с интервалом 3 недели – 6 раз, т.о. больные получали 12
введений гемцитабина. Использовались следующие разовые дозы гемцитабина: 500 мг
– 3 больных, 1000 мг – 6 больных, 1500 мг – 3 больных, 2000 – 6 больных.
Токсичность III ст. (нейтропения и тромбоцитопения) развилась у одного пациента
на дозе 2000 мг. Полная регрессия опухоли достигнута у 11 из 18 больных,
подтвержденная морфологически – у 7. Авторы рекомендуют для II фазы дозу
гемцитабина 2000 мг (20 мг/мл) 2 раза в неделю еженедельно.
Таким образом, представленный обзор наглядно демонстрирует роль гемцитабина (Гемзар)
в химиотерапии ряда солидных опухолей. В настоящее время гемцитабин является
«золотым» стандартом современного лечения рака поджелудочной железы. При
немелкоклеточном раке легкого и раке мочевого пузыря комбинация гемцитабина с
производными платины широко используется в первой линии химиотерапии. Был
опубликован ряд сообщений об эффективности применения гемцитабина при раке
яичника и молочной железы.
Все использованные в данном обзоре работы (номера абстрактов указаны в
тексте) опубликованы в Program / Proceedings ASCO, vol. 21, 2002.
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.
Источник
Противоопухолевый препарат гемцитабин изменил жизненные перспективы больных раком поджелудочной железы, а эффективность при умеренной токсичности позволила ввести его в лечебные комбинации при многих злокачественных новообразованиях.
Гемцитабин был синтезирован чуть менее трёх десятилетий назад, первоначально как противовирусное средство, но уже в первых экспериментах показал высокую противораковую активность. Название созвучно gemini (близнецы) из-за симметрично расположенных атомов водорода в его молекуле.
Гемцитабин обладает совершенно уникальным механизмом действия. Попав в организм, он последовательно образует три метаболита, каждый их которых способствует облегчению встраивания конечного продукта в ДНК. Такое усиление носит название самопотенцирование — усиление собственного влияния, им не обладает никакое другое лекарство. На заключительном этапе гемцитабин встраивается в предпоследнее звено нити ДНК, к которому прикрепляется нормальный нуклеотид, что «обманывает» фермент, не распознающий дефекта всей спирали. Фермент не удаляет «больной» кусочек, конечном счёте такая дефектная ДНК приводит раковую клетку к гибели.
Гемцитабин: показания
Препарат гемцитабин сегодня незаменим для лечения всех форм рака поджелудочной железы, его вводят во все стандартные комбинации большинству пациентов и при неудалимой опухоли, и при метастазах, и для профилактики рецидива после радикальной операции. До его появления в клинической практике положение больных распространённым раком железы было безнадёжно плохим.
Перед химиотерапией опухоль исследуют на белок hENT1, как способствующий доставке препарата внутрь клетки, если белка мизерное количество, то опухоль не отзовется на лечение гемцитабином. До сих пор не определились с оптимальной продолжительностью лечения, курсы проводятся до прогрессирования заболевания.
Лекарственное средство активно используется при раке лёгкого – мелкоклеточном и немелкоклеточном. Входит в комбинации при раке молочной железы, но не первоочередные, поскольку по активности несколько уступает другим противораковым средствам. При устойчивом к лечению распространённом раке яичка и раке мочевого пузыря, при раке шейки матки и яичников активно используется в различных сочетаниях с множеством цитостатиков.
Способ применения
Гемцитабин вводится внутривенно капельно в 400–500 мл физиологического раствора не дольше часа, потому что более длительное введение приводит к усилению токсических реакций. Введения проводятся еженедельно, частота и продолжительность курса зависит от препаратов, входящих в лечебную комбинацию.
Побочные реакции
Принципиально низкая токсичность гемцитабина позволяет сочетать его с множеством лекарственных средств.
Самое частое осложнение — гриппоподобный синдром в виде повышения температуры тела, ломоты в суставах, болезненности мышц, слабости и потливости. В разной степени выраженности и в разнообразном сочетании симптомов отмечается почти у половины пациентов. Некоторые пациенты жалуются только на продолжительное недомогание с выраженность слабостью.
Тошнота и рвота — весьма умеренные и часто отсутствуют, также и изменение картины крови с уменьшением числа лейкоцитов в клинической практике встречается нечасто, когда гемцитабин применяется в качестве единственного средства, в комбинации с другими препаратами снижение уровня лейкоцитов может быть значительным.
При лечении препаратом почти целый год нельзя проводить вакцинации, поскольку возможна обратная реакция в виде инфекционного заражения. С осторожностью применяется при заболеваниях почек и печени. Но в целом токсичность препарата можно считать умеренной по сравнению с большинством химиотерапевтических средств.
Препарат усиливает лучевое повреждение тканей, что называется радиосенсибилизацией, это его свойство используется по прямому назначению и, вместе с тем, может неблагоприятно сказаться на осложнениях лучевой терапии.
Чтобы подобрать оптимальный препарат для химиотерапии с учетом индивидуальных особенностей и вероятных побочных реакций или провести курс химиотерапии с гемцитабином звоните +7 (495) 023-10-24.
Источник
Действующее вещество:ГемцитабинГемцитабин
Лекарственная форма:  
лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
Состав:
1 флакон содержит:
активное вещество: гемцитабина гидрохлорид 228 мг, 1140 мг в пересчете на гемцитабин 200 мг, 1000 мг
вспомогательные вещества: маннитол, натрия ацетат, хлористоводородная кислота, натрия гидроксид
Описание:
Лиофилизированная масса или лиофилизированный порошок или агрегаты лиофилизированного порошка белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа:Противоопухолевое средство, антиметаболитАТХ:  
L.01.B.C.05 Гемцитабин
Фармакодинамика:
Противоопухолевое средство, антиметаболит группы аналогов пиримидина, подавляет синтез ДНК. Проявляет циклоспецифичность, действуя на клетки в фазах S и G1/S. Метаболизируется в клетке под действием нуклеозидкиназ до активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют действие рибонуклеотидредуктазы (единственного фермента, катализирующего образование дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК). Трифосфатные нуклеозиды способны встраиваться в цепочку ДНК (в меньшей степени РНК), что приводит к прекращению дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированному лизису клетки (апоптоз).
Гемцитабин является также сильным радносенсибилизируюшим средством даже в концентрациях более низких, чем цитотоксические.Фармакокинетика:
Максимальная плазменная концентрация гемцитабина (от 3,2 мкг/мл до 45,5 мкг/мл) достигается через 5 минут после окончания инфузии. Фармакокинетический анализ исследований с однократным и многократным введением доз показывает, что объём распределения в значительной степени зависит от пола. Связывание гемцитабина с белками плазмы незначительное.
В организме гемцитабин быстро метаболизируется под действием цитидиндезаминазы в печени, почках, крови и других тканях, в результате чего образуются гемцитабин моно-, ди- и трифосфаты (dTdCMP, dFdCDP и dFdCTP), из которых активными считаются dFdCDP и dFdCTP.
Гемцитабин быстро выводится из организма с мочой в основном в виде неактивного метаболита 2 ’ -дезокси-2 ’ ,2 ’-дифторуридина. Менее 10% введённой внутривенно дозы обнаруживается в моче в форме неизменённого препарата. Системный клиренс, который колеблется примерно от 30 л/ч/м2 до 90 л/ч/м2, зависит от возраста и пола.
Период полувыведения колеблется от 42 минут до 94 минут. При соблюдении рекомендованного режима дозирования полное выведение гемцитабина происходит в течение 5-11 ч от начала инфузии. При введении один раз в неделю гемцитабин не накапливается в организме.
Комбинированная терапия гемцитабином и паклитакселом
При совместном введении гемцитабина и паклитаксела фармакокинетика препаратов не изменяется.
Комбинированная терапия гемцитабином и карбоплатином
При совместном введении гемцитабина и карбоплатина фармакокинетика гемцитабина не изменяется.
Нарушение функции почек
Почечная недостаточность легкой или умеренной степени (клиренс креатинина 30-80 мл/мин) не оказывает существенного влияния на фармакокинетику гемцитабина.
Показания:
– Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого в качестве терапии первой линии в комбинации с цисплатином и в монотерапии у пожилых пациентов с функциональным статусом, равным 2.
– Нерезектабельный, местнорецидивирующий или метастатический рак молочной железы после проведения неоадъювантной и/или адъювантной терапии с включением антрациклинов при отсутствии противопоказаний к их назначению в составе комбинированной терапии с паклитакселом.
– Местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточников, уретры).
– Местнораспространенный или метастатический эпителиальный рак яичников в качестве монотерапии или в сочетании с карбоплатином у пациентов с прогрессированием заболевания после проведения первой линии терапии на основе платиносодержащих препаратов.
– Местнораспространенный или метастатический рак поджелудочной железы.
– Местнораспространенный или метастатический рак шейки матки.
Гемцитабин в монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми средствами проявляет активность при прогрессирующем мелкоклеточном раке легкого, прогрессирующем рецидивирующем раке яичка и раке желчных протоков.
Противопоказания:
– повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ,
– беременность и период кормления грудью,
– детский возраст до 18 лет (отсутствие достаточных данных по эффективности и безопасности).
С осторожностью:
При нарушении функции печени и/или почек, угнетении костномозгового кроветворения (в том числе на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), сердечно-сосудистых заболеваниях, при метастатическом поражении печени, гепатите, алкоголизме, при одновременно проводимой лучевой терапии, острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы (в том числе ветряной оспе, опоясывающем лишае).
Способ применения и дозы:
Гемцитабин вводится внутривенно капельно в течение 30 минут.
Немелкоклеточный рак легкого
Монотерапия: рекомендуемая доза препарата – 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28- дневного цикла.
Комбинированная терапия с писплатином: рекомендуемая доза препарата – 1250 мг/м2 в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла или 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Цисплатин вводится в дозе 70 мг/м2 в 1-й день цикла на фоне водной нагрузки после инфузии гемцитабина.
Комбинированная терапия с карбоплатином: рекомендуемая доза препарата – 1000 мг/м2 или 1200 мг/м2 в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла. Карбоплатин вводится в дозе AUC (площадь под кривой “концентрация-время”) 5,0 мг/мл*мин в 1 -й день цикла после инфузии гемцитабина.
Рак молочной железы
Комбинированная терапия: в качестве терапии 1 -й линии при прогрессировании заболевания после неоадъювантной терапии, включающей антрациклины, рекомендуемая доза препарата – 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й дни в сочетании с паклитакселом, который вводится после введения гемцитабина в дозе 175 мг/м2 в 1-й день каждого 21-дневного цикла внутривенно капельно примерно в течение 3 ч.
Уротелиальный рак
Монотерапия: рекомендуемая доза препарата – 1250 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28- дневного цикла.
Комбинированная терапия: рекомендуемая доза препарата – 1000 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни в сочетании с цисплатином, который вводится в дозе 70 мг/м2 сразу после инфузии гемцитабина в 1-й или во 2-й день каждого 28-дневного цикла.
Эпителиалъный рак яичников
Монотерапия: рекомендуемая доза препарата – 800-1250 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла.
Комбинированная терапия: рекомендуемая доза препарата – 1000 мг/м2 в 1-й и 8-й дни в сочетании с карбоплатином в дозе AUC 4,0 мг/мл*мин, который вводится сразу после инфузии гемцитабина в 1-й день каждого 21-дневного цикла.
Рак поджелудочной железы
Монотерапия: рекомендуемая доза препарата – 1000 мг/м2 1 раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. Затем препарат вводится в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла.
Рак шейки матки (местнораспространенный или метастатический).
Комбинированная терапия.
При местнораспространённом раке (неоадъювантно) и при метастатическом раке гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводится после введения гемцитабина в дозе 70 мг/м2 в 1-й день цикла на фоне гипергидратации.
При местнораспространённом раке при одновременной лучевой терапии гемцитабин вводится 1 раз в неделю в течение 6 недель в дозе 125 мг/м2 с последующим (непосредственно после введения гемцитабина) введением цисплатина в дозе 40 мг/м2 за 1-2 ч до начала лучевой терапии. Лучевую терапию проводят за 28 фракций, в разовой очаговой дозе 1.8 Гр, 5 дней в неделю до суммарной очаговой дозы 50.4 Гр.
Изменение дозы препарата в связи с явлениями гематологической токсичности
Начало цикла лечения
Независимо от показаний, перед каждым введением препарата необходимо оценивать число тромбоцитов и гранулоцитов.
Условием начала лечения является абсолютное количество нейтрофилов не менее 1500/мкл и количество тромбоцитов не менее 100000/мкл.
В случае развития гематологической токсичности во время проведения цикла терапии доза гемцитабина может быть уменьшена, либо её введение отложено в соответствии со следующими рекомендациями:
Модификация дозы гемцитабина, применяемого в монотерапии или в комбинации с цисплатином при лечении рака мочевого пузыря, немелкоклеточного рака легкого и рака поджелудочной железы
Абсолютное количество нейтрофилов (в 1 мкл) | Количество тромбоцитов (в 1 мкл) | % от стандартной дозы | |
>1000 | и | >100000 | 100 |
500-1000 | или | 50000-100000 | 75 |
<500 | или | <50000 | Отложить введение* * |
*При увеличении количества нейтрофилов до 500/мкл и тромбоцитов до 50000/мкл введение гемцитабина может быть продолжено в рамках цикла.
Модификация дозы гемцитабина, применяемого в комбинации с паклитакселом при лечении рака молочной железы
Абсолютное количество нейтрофилов (в 1 мкл) | Количество тромбоцитов (в 1 мкл) | % от стандартной дозы | |
≥1200 | и | >75000 | 100 |
1000-<1200 | или | 50000-75000 | 75 |
700-<1000 | и | ≥50000 | 50 |
<700 | или | <50000 | Отложить введение* |
*Лечение в рамках цикла не возобновляется. Очередное введение гемцитабина проводится в 1-й день очередного цикла при достижении количества нейтрофилов как минимум до 1500/мкл и тромбоцитов до 100000/мкл
Модификация дозы гемцитабина, применяемого в комбинации с карбоплатином при лечении рака яичников.
Абсолютное количество нейтрофилов (в 1 мкл) | Количество тромбоцитов (в 1 мкл) | % от стандартной дозы | |
>1500 | и | ≥100000 | 100 |
1000-<1500 . | или | 75000-100000 | 50 |
<1000 | или | <75000 | Отложить введение* |
*Лечение в рамках цикла не возобновляется. Очередное введение гемцитабина проводится в 1 день очередного цикла при достижении количества нейтрофилов как минимум до 1500/мкл и тромбоцитов до 100000/мкл
Доза гемцитабина на очередном цикле должна быть уменьшена на 25% при всех показаниях в случаях, если при предыдущем цикле наблюдалось:
-снижение абсолютного числа нейтрофилов <500/мкл, продолжающееся более 5 дней
-снижение абсолютного числа нейтрофилов <100/мкл, продолжающееся более 3 дней
-фебрильная нейтропения
-снижение числа тромбоцитов <25000/мкл
-цикл был отложен более чем на 1 неделю из-за гематологической токсичности
Способ введения
Инфузионное введение гемцитабина обычно хорошо переносится пациентами и может проводиться в амбулаторных условиях. В случае экстравазации инфузию прекращают и возобновляют введение препарата в другую вену. После введения гемцитабина пациент должен наблюдаться в течение некоторого времени.
Особые группы пациентов
Патенты с нарушением функции печени и почек: применять гемцитабин у больных с печёночной недостаточностью или с нарушенной функцией почек следует с осторожностью, так как достаточных данных по применению препарата у этой категории пациентов нет. Почечная недостаточность умеренной или средней тяжести (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина.
Пожилые пациенты (>65 пет): гемцитабин хорошо переносится пациентами старше 65 лет. Специфические рекомендации по изменению дозы препарата для данной популяции отсутствуют.
Дети (<18 лет): гемцитабин не рекомендуется назначать детям в возрасте до 18 лет в связи с недостаточной информацией по безопасности и эффективности препарата в данной популяции.
Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий
В качестве растворителя используется только 0,9% раствор натрия хлорида без консервантов.
Для приготовления раствора для инфузий содержимое флакона 200 мг растворяют не менее чем в 5 мл, и 1 г – не менее чем в 25 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным.
Максимальная концентрация гемцитабина не должна превышать 40 мг/мл. Растворы, приготовленные с концентрацией выше, чем 40 мг/мл, могут сопровождаться неполным растворением.
Приготовленный раствор гемцитабина, содержащий нужную дозу препарата, перед введением разбавляют 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций в количестве, достаточном для 30-минутной внутривенной инфузии.
Перед парентеральным введением необходимо визуально контролировать приготовленный раствор на наличие механических примесей и изменение цвета.
Побочные эффекты:
Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией; очень часто (> 10%); часто (> 1% до < 10%); нечасто (> 0,1% до < 1 %); редко (> 0,01% до <0,1 %); очень редко (<0,01 %).
Со стороны органов кроветворения: часто – лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто-фебрильная нейтропения; очень редко – тромбоцитоз.
Со стороны системы пищеварения: очень часто – тошнота, рвота, повышение активности “печеночных” трансаминаз (аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы), щелочной фосфатазы; часто – анорексия, диарея, запор, стоматит, повышение концентрации билирубина; редко – повышение активности гамма-глутамилтрансферазы.
Со стороны мочеполовой системы: очень часто – гематурия и протеинурия легкой степени; редко – почечная недостаточность, клинические признаки и симптомы, схожие с гемолитико-уремическим синдромом (снижение гемоглобина, тромбоцитопения, увеличение уровней билирубина, креатинина, мочевины и/или лактатдегидрогеназы в сыворотке крови).
Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто – кожные высыпания, сопровождающиеся зудом, алопеция; часто – кожный зуд, повышенная потливость; редко изъязвления, образование пузырей; очень редко – выраженные кожные реакции, включая десквамацию и буллезные высыпания.
Со стороны дыхательной системы: очень часто – одышка; часто – кашель, ринит; нечасто бронхоспазм, интерстициальная пневмония, отек легкого; редко – острый респираторный дистресс-синдром.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко – снижение артериального давления, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, аритмия.
Со стороны нервной системы: часто – головная боль, повышенная сонливость, бессонница.
Прочие: очень часто – гриппоподобный синдром, периферические отеки; часто – повышение температуры тела, озноб, астения, боли в спине, миалгия; иногда – отечность лица; очень редко – анафилактические реакции.
Передозировка:
Антидот для гемцитабина неизвестен. При введении гемцитабина в дозах до 5700 мг/м2 внутривенно капельно за 30 минут каждые 2 недели уровень токсичности лечения оставался приемлемым. При подозрении на передозировку гемцитабина следует контролировать степень цитопении и при необходимости назначить поддерживающую терапию.
Взаимодействие:
Специфических исследований взаимодействий гемцитабина не проводилось.
Лучевая терапия
Сопутствующая лучевая терапия (одновременно с введением гемцитабина или с интервалом <7 дней до начала лечения): в данной ситуации токсичность лечения зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабина и частоту его введения, дозу излучения, метод лучевой терапии, характер облучаемой ткани и ее объем. Было показано, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующей активностью. В одном исследовании, где пациенты с немелкоклеточным раком легкого получали гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 на протяжении 6 последовательных недель в сочетании с терапевтическим облучением на область грудной клетки, была отмечена значительная токсичность, в виде тяжелого и потенциально угрожающего жизни воспаления слизистой оболочки, главным образом эзофагита и пневмонита, особенно у пациентов, с большим объемом облучения тканей (медиана объема облучаемой ткани 4795 см3). В последующих исследованиях было показано, что сочетание более низких доз гемцитабина и лучевой терапии лучше переносится пациентами и характеризуется предсказуемым профилем токсичности. Так, в одном из исследований II фазы пациентам с немелкоклеточным раком легкого проводилась лучевая терапия в дозе 60 Гр совместно с введением гемцитабина (600 мг/м2 4 раза) и цисплатина (80 мг/м2 2 раза) на протяжении 6 недель.
Последовательная терапия (перерыв >7 дней): по существующим данным, введение гемцитабина более чем за 7 дней до начала лучевой терапии или более чем через 7 дней после ее завершения не сопровождается увеличением токсичности, за исключением поражения кожи, связанного с введением химиопрепарата после облучения. Лечение гемцитабином может быть начато через 7 дней после облучения или после разрешения всех острых лучевых реакций.
Как при сопутствующем, так и при последовательном применении гемцитабина и лучевой ?