Грибки в желчном пузыре

     Сегодня человечество переживает эпидемию оппортунистических инфекций, среди которых микозам принадлежит одно из ведущих мест. По данным ВОЗ, в последнее десятилетие около 20% населения мира страдает микозами [1].
     Микозы – инфекционные заболевания, этиологическим возбудителем которых являются грибы. Чаще всего микозом болеют люди, имеющие первичные или вторичные иммунодефицитные состояния [2]. Микоз относится к оппортунистическим инфекциям [3, 4].
    Грибы – низшие растения (более 100 тыс. видов), лишенные хлорофилла, поэтому для их существования требуются готовые органические вещества. Подавляющее большинство грибов относится к сапрофитам, меньшая часть из них – паразиты человека и животных. Около 500 видов грибов могут вызывать инфекционные болезни у человека. Чаще всего у человека встречаются дрожжеподобные С. albicans [5]. Кандидоз – антропонозный микоз, характеризующийся поражением слизистых оболочек и кожи.
     Поражения у человека вызывают С. albicans (более 90% поражений), С. tropicalis, С. krusei, С. lusitaniae, С. parapsilosis, С. kefyr, С. guilliermondii и др. [6–8]. В начале XX в. кандидозы наблюдали сравнительно редко. С началом применения антибиотиков и по настоящее время заболеваемость кандидозами значительно возросла и продолжает расти. Немаловажное значение в развитии кандидозов имеет неблагоприятная экологическая обстановка, оказывающая отрицательное воздействие на иммунную систему организма человека [9]. Кандидоз обычно возникает эндогенно в результате дисфункций иммунной системы и дисметаболических расстройств в организме. В последние годы кандиды являются наиболее распространенными возбудителями оппортунистических микозов [4]. При поражении организма кандидами возможно развитие тяжелых висцеральных форм, чаще с вовлечением легких и органов пищеварения и других систем организма. Кандидоз может носить системный характер и стать диссеминированным (массивный рост возбудителя в организме) и принять картину грибкового сепсиса с поражением всех органов (почек, сердца, селезенки, мозга), а иногда с развитием септического шока [10]. Чаще эта форма кандидоза поражает больных с последней стадией рака и СПИДа [11, 12].

     Этиология и патогенез
     Наиболее часто встречающийся возбудитель микозов С. albicans – нормальный комменсал полости рта, ЖКТ, влагалища и иногда кожи. С. albicans относятся к условно-патогенным микроорганизмам с высоким уровнем носительства и с выраженной тенденцией к его повышению: если в 1920-е гг. носительство на слизистой ротовой полости составляло10%, то в 1960–1970-е гг. возросло до 46–52% [13].
     Во многих исследованиях показано, что любые нарушения резистентности организма или изменения нормального микробного ценоза кишечника могут приводить к развитию заболевания – кандидоза [14].
     Кожные покровы и слизистые оболочки являются «открытыми системами» макроорганизма, непрерывно контактирующими с окружающей средой. В свою очередь Candida spp. широко распространены в природе, часто контаминируют почву, воду, продукты питания, бытовые поверхности. Частый контакт человека с Candida spp. объясняет значительную распространенность транзиторного кандидоносительства в популяции людей. По статистическим данным, среди населения стран Европы кандиды выделяются в кале у 65–80%. Как условно-патогенный представитель микрофлоры человека грибы не представляют серьезную угрозу здоровью иммуннокомпетентного человека [15]. В то же время на фоне увеличения числа пациентов с нарушениями в системах антимикробной резистентности наблюдается значительный рост заболеваемости кандидозом [16]. Многие исследователи связывают рост кандидозов с факторами риска, к которым относят детский и старческий возраст, терапию глюкокортикостероидами и антибактериальными препаратами, интенсивную цитостатическую полихимиотерапию, сахарный диабет и другие заболевания эндокринной системы, СПИД, тяжелые истощающие заболевания, нарушение трофологического статуса, генетически детерминированные иммунодефициты [17–19].
     Первичное инфицирование организма человека кандидами происходит при прохождении через родовые пути матери, о чем свидетельствуют высокая частота выделения Candida у новорожденных (до 58%) и почти полное совпадение видового состава Candida у ребенка и матери. Инфицированию способствует увеличенная частота носительства и кандидоза влагалища в последней трети беременности. Имеются сведения о передаче грибов рода Candida при кормлении грудью [20].
     Грибы, паразитирующие на коже человека, питаются частицами эпидермиса, роговыми массами ногтевых пластинок, а продукты их жизни – белки вызывают аллергическую реакцию.
     Фактором патогенности грибов рода Candida является их способность к адгезии и инвазии с последующим цитолизом ткани, а затем и к лимфогематогенной диссеминации [21]. Candida spp. способны к инвазивному процессу в слизистых оболочках, в первую очередь представленных многослойным плоским эпителием, реже – однослойным цилиндрическим. Чаще всего инвазивный микотический процесс наблюдается в полости рта, пищеводе, желудке и кишечнике. Доказано, что даже без внедрения вглубь эпителия Candida spp. [22] могут вызывать патологию – неинвазивную форму кандидоза. Контакт поверхностных и корпускулярных антигенов гриба с имммунокомпетентными клетками макроорганизма может привести к выработке повышенных количеств специфических IgE и сенсибилизированных лимфоцитов, что служит патогенетической основой для микогенной сенсибилизации. Аллергенами у Candida albicans являются и первичные метаболиты – алкогольдегидрогеназа и кислый P2-протеин. Это потенциально опасно в плане развития микогенных аллергических заболеваний: специфической бронхиальной астмы, атопического дерматита, крапивницы. Резорбция в кишечнике продуктов метаболизма грибов рода Candida – его плазмокоагулаза, протеазы, липофосфорилазы, гемолизин и эндотоксины могут вызвать специфическую интоксикацию и вторичный иммунодефицит [23].
     За счет взаимодействия с представителями облигатной нормобиоты и условно-патогенными микроорганизмами Candida spp. могут индуцировать дисбиоз и микст-инфекцию слизистых оболочек. Ключевым фактором начала инфекционного кандидозного процесса является нарушение неспецифической и специфической резистентности организма как на местном, так и на общем уровне [23].
     К факторам неспецифической резистентности традиционно относят адекватный баланс десквамации и регенерации эпителиоцитов, мукополисахариды слизи, нормальную микробиоту слизистых оболочек (Bifidobacterium spp., Lactobacillus spp., Escherichia coli, Peptostreptococcus spp.), перистальтическую активность и кислотно-ферментативный барьер пищеварительного тракта. Показано, например, что лечение больных препаратами, содержащими бифидобактерии, значительно снижает содержание грибов рода Candida в кале больных [24]. К неспецифическим факторам относят также секреторный IgA, лизоцим, трансферрин, компоненты комплемента. Однако наиболее важны число и функция полиморфноядерных мононуклеарных фагоцитов, в частности их способность к хемотаксису, аттракции, килингу и презентированию грибкового антигена. Именно в условиях нейтропении развиваются жизнеугрожающие формы кандидоза, включая висцеральные поражения (печени, желчного пузыря, поджелудочной железы) [11].
     Специфический иммунный ответ при кандидозе представлен наработкой специфических противокандидозных антител классов IgA, IgG, IgM, инактивирующих ферменты инвазии и эндотоксины гриба, а также вместе с компонентами комплемента участвующих в опсонизации [25, 26].
     Конфликт между факторами патогенности гриба и факторами антифунгальной резистентности приводит к развитию той или иной формы кандидоза. Механизмы патогенеза 2-х принципиально различных форм кандидоза (инвазивного и неинвазивного) легли в основу классификации кандидоза кишечника. 

     Клинические формы
    Для практических целей необходимо выделять 3 формы поражения:
     – инвазивный диффузный; 
     – фокальный (вторичный при язве двенадцатиперстной кишки, неспецифическом язвенном колите); 
    – неинвазивный (так называемый кандидозный дисбиоз) [27].
    Довольно часто кандидоз органов пищеварения протекает в виде микст-инфекции: Candida-бактериальной, Candida-герпетической, Candida-протозойной, что делает клиническую картину заболевания довольно вариабельной. Частота микст-инфекции при дисбиозе кишечника с повышенной пролиферацией грибов рода Candida, по некоторым данным, составляет 63%. При этом чаще обнаруживают ассоциацию со значительным количеством бактерий с так называемым протеолитическим основным путем метаболизма (условно-патогенными): Escherichia coli, Ristella, Clostridium perfringens, Klebsiella, Morganella, Bacteroides, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa [28].
     Среди всех локализаций кандидоза пищеварительного тракта орофарингеальная локализация занимает 1-е место [29]. Кандидозный стоматит у новорожденных — распространенное заболевание. В первые дни после рождения слизистые ребенка устойчивы к грибам. В дальнейшем недостаточная секреция IgA и постепенное снижение антимикробного иммунитета, переданного от матери, приводят к высокой заболеваемости [30, 31]. 
    Оральный (орофарингеальный) кандидоз – широко распространенный микоз у лиц, страдающих различными формами иммунодефицитов, прежде всего СПИДом и гемобластозами, причем гастроинтестинальная локализация кандидоза у больных СПИДом может быть источником кандидемии, которая у таких больных при других локализациях кандидоза встречается всего в 1% случаев [32, 33].
     Частым микозом пищеварительного тракта является кандидоз пищевода, который регистрируют как у иммунокомпетентных, так и (гораздо чаще) у иммунокомпрометированных лиц [34]. Кандидозный эзофагит в стационарах общего профиля встречается у 1,3–2,8% больных, в отделениях трансплантации — у 4%, при диссеминированном карциноматозе — у 2,8–6,7%. Это заболевание протекает часто без субъективных жалоб и выявляется случайно при «сплошных» исследованиях населения в 1–7% случаев. Иногда больные отмечают боль и дискомфорт при прохождении твердой и жидкой пищи, дисфагию, гиперсаливацию. По глубине поражения эндоскопически выделяют 4 типа — от легкого отека, гиперемии, единичных белых налетов < 1 мм в диаметре до массивного воспаления, деформации и кровоточивости слизистой, изъязвлений, вплоть до перфорации. Сравнительной оценкой различных методов диагностики кандидоза пищевода показано, что в 95% случаев кандидоз был выявлен при анализе соскобов и только в 39% – при анализе материала биопсий [35].
     Микозы желудка, в т. ч. и кандидоз, при отсутствии какой-либо другой патологии соматической или бактериальной этиологии отмечают редко [36–38]. Их доля среди всех случаев кандидоза верхнего отдела пищеварительного тракта составляет лишь 5,2%. Гораздо чаще (до 17–30%) Candida spp. находят в биоптатах гастродуоденальных язв, а также при хронических гастритах [39]. Однако лишь находки псевдомицелиальных структур гриба, а не отдельных непочкующихся клеток, при морфологическом исследовании окрашенных по Романовскому – Гимзе или PAS-методом цитологических и/или гистологических препаратов, достоверно подтверждают диагноз кандидоза желудка. В последние годы Candida spp. часто выделяют в ассоциации с Helicobacter pylori, причем стандартная противохеликобактерная терапия способствует увеличению частоты кандидоза желудка [40]. Подавляющее большинство Candida spp., выделенных от больных (65,6%), обладали высокой или умеренной вирулентностью. При выделении из желудочного сока больных гастродуоденальными заболеваниями ассоциации Candida spp. и Helicobacter pylori можно предполагать более тяжелое течение заболевания, а планируемую антибактериальную терапию необходимо проводить совместно с антифунгальной [39].
     Кандидоз кишечника как изолированная форма заболевания бывает нечасто. Обычно он является продолжением кандидоза желудка и верхнего отдела пищеварительного тракта. Кандидоз кишечника нередко сопровождается диареей. Различают диареи различной этиологии [40] с сопутствующим выделением Candida и кандидозные диареи (КД), при которых Candida является единственным выделяемым возбудителем. Основным предрасполагающим фактором риска КД, особенно у госпитализированных больных, является антибиотикотерапия. Другие факторы риска: эндокринные нарушения, иммунные дисфункции, неоплазмы, стероидная терапия; играет роль и пожилой возраст больных [41]. У больных КД чаще выделяют С. albicans, далее – C. krusei, C. tropicalis, C. kefyr, C. stellatoidea, C. guilliermondii, C. parapsilosis, C. lusitaniae [41]. В тех случаях, когда Candida является компонентом нормальной биоты кишечника, его рост и размножение подавляются микроорганизмами кишечника, где гриб присутствует в стабильном количестве и не размножается [35]. При подавлении бактериобиоты антибиотиками отмечается размножение дрожжей с образованием у них ростовых трубок и появлением мицелиальных структур. По данным Т.В. Толкачевой с соавт. [13], частота выделения дрожжевых грибов из кишечника иммунокомпрометированных больных сохраняется высокой, достигая в последние 2 года 63–65%. Соотношение частоты выявления штаммов C. albicans и non-albicans составляет 52,5%. Среди последних доминируют C. krusei (40%), C. glabrata (28%) и C. kefyr (15,6%) [42]. Отмечено увеличение частоты встречаемости ассоциации из 2-х видов Candida non-albicans и расширение видового спектра дрожжевых грибов, колонизирующих кишечник больных гемобластозами. Кандидоз толстого кишечника – редкое заболевание, чаще он регистрируется в ассоциации с другими кишечными патогенами бактериальной природы [43]. В последние годы выдвинута гипотеза о том, что хронический кишечный кандидоз является, возможно, этиологическим фактором формирования синдрома хронической усталости [44].
     Признаки микогенной сенсибилизации выявляют у 10,4% больных с дисбиозом кишечника с избыточным ростом грибов рода Candida. Диагноз устанавливают при наличии следующих критериев, таких как: флатуленция, абдоминальный дискомфорт, изменения консистенции и частоты стула, признаки умеренной интоксикации и тенденция к обострению аллергических заболеваний. 
     Грибковому поражению билиарной системы способствуют предшествующие дискинезия желчевыводящих путей, диспанкреатизм, лямблиоз, холестаз, гипотония желчного пузыря и другие поражения. При этих состояниях создаются благоприятные условия для размножения грибов и других микроорганизмов. Причиной кандидозного холецистита могут быть камни в желчных протоках, которые часто являются «резервуаром» для грибов, некоторые авторы даже называют их «грибковыми тельцами» или «кандидозными камнями». Микозы желчевыводящих путей встречаются чаще, чем принято считать. 
    Диагностика
    Диагностика кандидоза с помощью чисто клинических методов невозможна ввиду того, что его клинические проявления не имеют абсолютной специфичности. В подавляющем большинстве случаев современная клинико-лабораторная инструментальная база позволяет провести высококачественное обследование и помочь клиницисту в постановке диагноза, а также назначить эффективное лечение инфекций, вызванных грибами. В последние годы за счет эндоскопических технологий расширились возможности диагностики грибкового эзофагита и гастрита. При эзофагогастродуоденоскопии обращают внимание на гиперемию и изъязвления слизистой, наличие белых налетов и пленок, сужение просвета пищевода, скопление слизи [45]. Во время этой процедуры в обязательном порядке следует брать материал для микробиологического исследования, т. к. не всегда этиология этих проявлений – грибковая. Причем информативность исследования налетов выше, чем биоптатов (95% по сравнению с 39%). Особенно перспективны видеоинформационные эндоскопические исследования с цифровой регистрацией и анализом изображения. Четкое разграничение неизмененных и патологических тканей, анализ гистохимических процессов в слизистой оболочке пищеварительного тракта возможны с помощью эндоскопической спектроскопии и флюоресцентной эндоскопии [46]. Видео- и колоноскопия, хромоэндоскопия на фоне «лекарственного» сна по технологии «Диантек» отличаются высоким качеством исследования, безболезненностью манипуляций и отсутствием стресса и страха у пациентов [8].
     Следует, однако, подчеркнуть, что инвазивные манипуляции при воспаленной слизистой ЖКТ небезопасны, могут способствовать грибковой и бактериальной диссеминации, а иногда приводят к травме и перфорации стенки пищевода или желудка. Эндоскопическая ультрасонография с допплеровским картированием, контрастным усилением тканевых и сосудистых структур перспективна, она позволяет детально дифференцировать все слои стенки пищеварительного тракта. Неинвазивные методы — виртуальная эндоскопия, позволяющая получить 3-мерное изображение, магнитно-резонансное исследование — имеют большое будущее [47].
     Изучение гастродуоденальной моторики с помощью сцинтиграфии и электрогастрографии также важно для диагностики и назначения дополнительных лекарственных средств, т. к. нарушение двигательной функции желудка, «застой» в ЖКТ создают условия для размножения грибов и бактерий. Колоноскопия дает возможность оценить состояние слизистой кишечника, наличие белого налета, язвенных дефектов и т. д. В перспективе в гастроэнтерологии будут внедряться методы, в основе которых лежат новые научно-практические исследования: иммуноферментный анализ фекальных антигенов, ПЦР и даже генетическое тестирование [5, 47]. 
     Лабораторное подтверждение грибкового заболевания ЖКТ возможно при микроскопировании и/или культуральном исследовании смывов со слизистых оболочек полости рта и пищевода, содержимого желудка и кишечника, патологических пленок, налетов и др. Количественная оценка грибов в биосубстратах должна проводиться в сопоставлении с клинической симптоматикой, с учетом наличия фоновых заболеваний, микст-инфекции и т. д. [48]. Например, обнаружение на слизистых единичных колоний Candida не является основанием для постановки диагноза «кандидоз» у иммунокомпетентных пациентов. В кале диагностическую значимость приобретает количество колоний (более 105–106). По-другому, с более низким диагностическим порогом, интерпретируются результаты посевов у иммуносупрессированных лиц, при нейтропении у больных СПИДом и в отделениях интенсивной терапии [49, 50]. Следует также обращать внимание на способность грибов к вегетации и образованию мицелия, т. к. это является одним из лабораторных признаков, подтверждающих диагноз кандидоза. Гистологическое (окраска по Гомори–Гроккоту, ШИК-реакция) и цитологическое (окраска по Романовскому – Гимзе) исследования биоптатов позволяют обнаружить тканевые формы грибов. Многими авторами эти методы рассматриваются как наиболее достоверные. Кроме того, мицелий и псевдомицелий в тканях служат подтверждением наличия инвазивной формы грибковой инфекции ЖКТ [51].
     Микробиологическое исследование порций желчи, полученных при многофракционном дуоденальном зондировании, позволяет дифференцировать грибковую от бактериальной или функциональной патологии двенадцатиперстной кишки, желчного пузыря, желчевыводящих путей и печени. 

    Заключение
    Таким образом, на сегодняшний день кандидоз является наиболее часто встречающимся типом грибковой инфекции. Люди с ослабленным иммунитетом должны воспринимать любые проявления кандидоза серьезно и обращаться к врачу при первых признаках заболевания для проведения терапии.