Кселода при химиотерапии рака желудка

Рак желудка относится к заболеваниям с традиционно высокой для РФ запущенностью [1, 2, 4—6]. В 2010 г. в России из почти 37 000 новых случаев рака желудка IV стадия заболевания была диагностирована в 42,3% [7]. Эффект химиотерапии при этом столь скромен, что на практике к ней прибегают менее чем у 1% больных [1—3, 5, 8, 9], а хирургические возможности ограничиваются симптоматическими мероприятиями [4—6, 8]. Мы изменили концепцию лечения больных распространенным раком желудка, комбинируя настойчивую хирургическую циторедукцию с современной химиотерапией.

За период с 1987 по 2011 г. в торакоабдоминальном отделении Волгоградского областного клинического онкологического диспансера №1 мы выполнили 284 паллиативные операции по поводу распространенного и диссеминированного рака желудка: резекции желудка и гастрэктомии; в 238 случаях — расширенные, комбинированные и трансплевральные. Операции были паллиативными, их цель заключалась не только в профилактике возможных осложнений со стороны опухоли, но и в максимальном уменьшении опухолевого пула. Мы не имели случаев полной циторедукции. Как в группе традиционных дистальных резекций желудка (112), так и в группе нестандартных расширенно-комбинированных гастрэктомий (172) мы получили по 1 летальному исходу (1 острый инфаркт миокарда, 1 несостоятельность анастомоза соответственно); только в 3 случаях были зарегистрированы серьезные осложнения, препятствующие проведению химиотерапии (2 случая острого нарушения, 1 случай поддиафрагмального абсцесса). В послеоперационном периоде отмечено существенное улучшение общего состояния пациентов вследствие устранения источника кровотечения, стеноза, воспаления; питательный статус полностью восстановлен. На 3—4-й неделе после циторедуктивной операции, независимо от ее объема, мы могли приступить к химиотерапии (101).

На основании случайного распределения больные (101) были разделены на две группы. В контрольной группе (48 больных) проведена послеоперационная химиотерапия по схеме FAP в стандартных дозах (5-фторурацил — 300 мг/м2 в/в с 1-го по 5-й день; доксорубицин — 50 мг/м2 в/в в 1-й день, цисплатин — 20 мг/м2 в/в с 1-го по 5-й день. В основной группе (53 больных) проведена монохимиотерапия препаратом Кселода в суточной дозе 2500 мг/м2 перорально с 1-го по 14-й день. Группы существенно не различались по гендерно-возрастному составу, по объему выполненных операций и основным параметрам опухолевого процесса (табл. 1).

Залогом успеха мы считали жесткое соблюдение регламента химиотерапии без поправок на послеоперационный статус пациентов. В этой связи к надежности и функциональности хирургического этапа мы предъявляли повышенные требования. Лекарственная терапия проводилась до прогрессирования заболевания либо до появления симптомов неприемлемой токсичности лечения; коррекция доз препаратов допускалась только при наличии объективных признаков лекарственной непереносимости. Оценка результатов проводилась на основании данных динамического мониторирования больных, среди которых приоритетными являлись ультрасонография и компьютерная томография. Слежение за перитонеальными метастазами осуществлялось посредством динамической «second look» лапароскопии 1 раз в 6—8 мес. По этой программе 16 (23,9±5,2%) больным выполнили по одной послеоперационной лапароскопии, 9 (13,4±4,2%) больным — по две, 3 (4,4±2,5%) больным — по три; без осложнений. В остальных случаях перитонеальной диссеминации, получив явные ультрасонографические и рентгенологические признаки прогрессирования, мы отказались от выполнения динамической лапароскопии. Лапаропорты всегда устанавливали «открытым» способом в любых нетипичных точках, удаленных от послеоперационных рубцов.

Оценивая эффективность химиотерапии, мы традиционно обращали внимание на частоту побочных реакций, наличие объективного ответа и продолжительность жизни больных. Экономическую составляющую анализировали методом «стоимость—эффективность» (cost effectiveness analysis — CEA) по формуле: СЕА=DC/Ef, где CEA — соотношение «стоимость—эффективность», DC — прямые затраты (direct costs), Ef — эффективность лечения (effectiviness) с критерием — средняя продолжительность жизни.

На хирургическом этапе потери в программе комбинированного лечения составили 5 (1,7±0,8%) человек по причине послеоперационных осложнений и летальности.

Осложнения химиотерапии оценены в соответствии с критериями CNC-NCIC. Изначально удовлетворительную переносимость схемы FAP продемонстрировали 24 (50,0±7,2%) из 48 больных. Осложнения, за вычетом практически неизбежной алопеции, в данной группе зафиксированы также у 24 (50,0±7,2%) пациентов. Среди них у 21 определялись нарушения желудочно-кишечного тракта, у 10 — нефротоксичность, у 7 — агранулоцитоз, у 1 — легочные осложнения. Эти больные требовали проведения мощной сопроводительной терапии. В итоге, мы провели от 3 до 22 курсов FAP (среднее количество курсов на одного больного — 7). У 7 больных плохая переносимость лечения привела к более длительной реабилитации с проведением медикаментозной подготовки между сеансами химиотерапии, а также к частым госпитализациям больных. В 13 (27,0±6,4%) случаях лечение было прекращено в связи с развитием дозолимитирующей токсичности, в 35 (72,9±6,4%) — в связи с прогрессированием рака желудка. Ответ опухоли на лекарственную терапию через 6 мес от начала лечения представлен в табл. 2. Показатель средней продолжительности жизни пациентов составил 13,6±1,0 мес, что достоверно выше аналогичного показателя при проведении пробных лапаротомий — 4,2±0,2 мес (р<0,05), и мало отличается от результатов, полученных при проведении паллиативных резекций без химиотерапевтического сопровождения — 11,5±0,6 мес (р>0,05) (никто из больных не пережил 3-летней отметки).

Спектр токсичных проявлений, связанных с терапией Кселодой, оказался достаточно ограниченным, не требующим изменений амбулаторного режима приема препарата. Ладонно-подошвенный гиперкератоз 1—2-й степени тяжести мы наблюдали у всех 53 пациентов; 3-я степень была зафиксирована лишь у 1 (1,8±1,8%) больного и купирована редукцией дозы препарата на 25%. Симптомы гастроинтестинальной токсичности манифестировали у 2 (3,7±2,6%) больных на 4-м и 54-м месяце лечения Кселодой, что послужило поводом к ее отмене; у 48 (90,5±4,0%) пациентов лечение прекращено в связи с прогрессированием болезни, 3 (5,6±3,2%) больных продолжают прием Кселоды в сроки от 2 до 8 лет, что соответствует 36—146 курсам терапии. Объективный ответ на лечение мы регистрировали достоверно чаще в группе больных, получавших Кселоду (в сравнении с контрольной группой, табл. 3). Средняя продолжительность жизни пациентов, 5 (9,4±4,0%) из которых пережили 5-летний рубеж, составила 22,6±2,7 мес. Этот показатель был достоверно выше аналогичного в группе терапии FAP (р<0,05).

Лечебный потенциал Кселоды проявлялся независимо от локализации метастазов рака желудка. Средняя продолжительность жизни пациентов достоверно возрастала в сравнении с результатами хирургического метода и химиотерапии FAP: при перитонеальных метастазах в одном (Р1) и двух (Р2) этажах брюшной полости до 23,5±4,1 и 19,6±2,1 мес соответственно; при одиночных (Н1) и единичных (Н2) метастазах в печени до 19,4±1,6 и 15,2±2,3 мес соответственно; при забрюшинных лимфометастазах — до 22,7±2,1 мес.

Мы располагаем опытом эффективного лечения Кселодой в течение длительного времени (8 лет) пациентки с метастатическим раком желудка и приводим его в качестве клинического примера.

Больная И., 26 лет, поступила в торакоабдоминальное отделение Волгоградского клинического онкологического диспансера №1 (ВКОД №1) 21.06.2004 в состоянии крайнего истощения (индекс массы тела 15,6), по данным лабораторных методов исследования — анемия, гипопротеинемия (Нb — 35 г/л, эр. — 1,8·1012/л, общий белок — 40 г/л). При обследовании выявлено поражение проксимального отдела желудка: изъязвленная низкодифференцированная аденокарцинома. После интенсивной подготовки больная оперирована 09.07.2004. Выявлена опухоль желудка инфильтративно-язвенной формы, прорастающая в тело и хвост поджелудочной железы, ворота селезенки. На ветвях чревной трифуркации гиперплазированные до 2 см лимфатические узлы. Брыжейка тонкой и толстой кишки, брюшина диафрагмы поражены множественными метастазами. Яичники подвижны на связках, визуально не изменены. Выполнена паллиативная расширенная D2 гастропанкреатоспленэктомия (рис. 1, а, б на цв. вклейке).Рисунок 1. Макропрепарат. а — органокомплекс и микрофото опухоли желудка; б — удаленные лимфоузлы и микрофото лимфо­метастазов. Произведена мультифокальная биопсия перитонеальных метастазов.

Плановое заключение гистологов: низкодифференцированный железистый рак с инвазией всех слоев желудка, поджелудочной железы. Метастазы в лимфатические узлы №7, 10, 11, в количестве 8 штук, метастазы по брюшине. Диагноз: рак проксимального отдела желудка Т4N2М1, G3, Р2, R2 (классификация JGCA, 1998 г.), состояние после паллиативной расширенно-комбинированной гастрэктомии.

Послеоперационный период протекал без осложнений, энтеральное питание возобновлено на 6-е сутки; на 12-е сутки начата химиотерапия Кселодой в дозе 3000 мг/сут в 2 приема (из расчета на 1,4 м2 площади поверхности тела). Через 14 дней после операции пациентка выписана на амбулаторное лечение. В апреле 2005 г. в ВКОД №1 произведена контрольная лапароскопия для визуализации КТ-негативных перитонеальных метастазов: очагов опухолевого роста не обнаружено, в биоптатах и смывах из брюшной полости клеток рака не выявлено. Констатирован полный регресс опухоли. Суммарная доза Кселоды составила 462 000 мг (11 курсов химиотерапии). Из нежелательных явлений отмечен ладонно-подошвенный синдром легкой степени. Лечение препаратом продолжено в прежних дозах.

При очередном обследовании в июле 2006 г. (40 курсов монотерапии Кселодой, суммарная доза препарата достигла 1 680 000 мг) определялись незначительные отклонения лабораторных показателей, периодически субнормальная элевация трансаминаз печени. Состояние пациентки удовлетворительное, диетических ограничений нет, прибавила 14 кг, площадь поверхности тела составила 1,5 м2, что не потребовало пересчета дозы препарата. Выполнена повторная динамическая лапароскопия: метастазов рака желудка не найдено.

К январю 2008 г. пациентка получила 68 курсов Кселоды (суммарная доза — 2 040 000 мг). При контрольном обследовании отмечено увеличение левого яичника до 9×9×8 см, правого — до 5×4×3 см, показатель СА 125 — 65 Ед: метастазы Крукенберга.

20.02.2008 выполнена операция в объеме двусторонней овариэктомии: при тщательном осмотре всех отделов брюшной полости метастазы не выявлены (рис. 2, на цв. вклейке).Рисунок 2. Метастазы Крукенберга (интараоперационное фото).

Решением консилиума лечение Кселодой продолжено, учитывая хорошую переносимость терапии, возможность амбулаторного применения (больная воспитывала малолетнего ребенка и не имела возможности лечиться в областном центре); в данном случае препарат оказался безальтернативным.

До января 2012 г. пациентка получила еще 70 курсов Кселоды (3000 мг/сут). При мониторинговом обследовании признаков прогрессирования заболевания не выявлено, состояние пациентки удовлетворительное, масса тела 54 кг.

Несмотря на отсутствие данных в мировой литературе о столь длительном применении Кселоды при распространенном раке желудка, опыт многолетней терапии больных раком молочной железы, результаты серьезных клинических исследований препарата, подтвердившие его эффективность при данной и других локализациях, профиль безопасности препарата позволили нам не прекращать лечения.

В итоге с 2004 г. по январь 2012 г. больная перенесла 4 операции: паллиативную расширенную D2 гастропанкреатоспленэктомию (09.07.2004), две динамических лапароскопии (05.04.2005 и 26.07.2006), двустороннюю овариэктомию (20.02.2008) и 146 курсов химиотерапии Кселодой в суммарной дозе 6 132 000 мг (!).

На основании полученных результатов и проведенного нами сравнения более эффективной лечебной тактикой представляется комбинация циторедуктивной операции с химиотерапией Кселодой.

На следующем этапе мы оценили экономическую составляющую лечения.

Прямые затраты при проведении химиотерапии по схеме FAP включали стоимость цитостатиков, сопроводительной терапии (в том числе инфузионной поддержки, прегипергидратации, диуретиков, антиэметиков) и 7 койко-дней госпитализации. В случаях тяжелой переносимости, при развитии лейкопении сроки пребывания больного в стационаре увеличивались, дополнительно возникали расходы на проведение корригирующей терапии, стимуляцию лейкопоэза, ГКСФ. В общей сложности мы реализовали 336 курсов полихимиотерапии по схеме FAP: 307 рутинных и 29 осложненных. Средняя стоимость одного курса лечения рассчитывалась как частное общей суммы затрат на проведение паллиативной химиотерапии и общего количества проведенных курсов.

Амбулаторная химиотерапия Кселодой не требовала затрат на госпитализацию пациентов, проведение подготовительной и сопроводительной терапии.

Утилитарная стоимость курса монохимиотерапии Кселодой оказалась несколько выше затрат на лечение FAP. Однако она не отражает фармакоэкономических перспектив, поскольку не учитывает результатов лечения.

Коэффициент CEА мы рассчитывали с учетом средней продолжительности жизни, которая составила на фоне FAP 13,6 мес, при лечении Кселодой 22,6 мес. Сравнение коэффициентов «стоимость—эффективность» для двух групп терапии представлено на рис 3.Рисунок 3. Коэффициент «стоимость—эффективность». Это означает, что большая эффективность Кселоды нивелирует прямые затраты на ее приобретение, давая ежемесячную экономию при лечении 1 пациента в 668 руб. и лучшие соотношения показателя CEA.

Комбинация паллиативных хирургических вмешательств с послеоперационной химиотерапией препаратом Кселода является современной стратегией лечения больных распространенным и диссеминированным раком желудка и характеризуется эффективностью, хорошей переносимостью, удобным режимом применения и убедительными фармакоэкономическими преимуществами препарата. Данный подход обеспечивает многократный прирост продолжительности жизни больных по сравнению с результатами симптоматического лечения и почти двукратное продление жизни больных по сравнению с полихимиотерапией FAP при лучшем соотношении «стоимость—эффективность».